張建紅 劉子艷 劉玉媛 劉學(xué)茗 苗婷 馬勝男 王瑜

300140天津市第四中心醫(yī)院藥劑科

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）是公認(rèn)的臨床治療性試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)方法，可對(duì)臨床決策產(chǎn)生重要而深遠(yuǎn)的影響［1］。但是，一些RCT報(bào)告質(zhì)量較低，影響了研究結(jié)果評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性和真實(shí)性?？陀^、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)RCT報(bào)告的質(zhì)量，為臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供更多、更有價(jià)值的證據(jù)意義重大。臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT）于1996年首次發(fā)表，經(jīng)過幾次修訂，已形成一套規(guī)范的報(bào)告格式和要求，被許多國(guó)際主流醫(yī)學(xué)期刊所認(rèn)可［2-4］。我們依據(jù)2010版CONSORT聲明設(shè)計(jì)臨床RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表，對(duì)《中華皮膚科雜志》2007—2016年發(fā)表的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，旨在發(fā)現(xiàn)該刊RCT文獻(xiàn)存在的問題，進(jìn)一步提高RCT報(bào)告的質(zhì)量。

一、資料和方法

1.資料來源：《中華皮膚科雜志》2007—2016年刊登的全部臨床RCT文獻(xiàn)。

2.檢索方法：手工逐篇篩選2007—2016年《中華皮膚科雜志》發(fā)表的全部臨床RCT文獻(xiàn)，通過閱讀全文對(duì)每篇文獻(xiàn)的各部分內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.評(píng)價(jià)表設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)方法：基于CONSORT聲明并結(jié)合國(guó)內(nèi)RCT的實(shí)際情況設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)表，保留CONSORT聲明中核心評(píng)價(jià)指標(biāo)，省略國(guó)內(nèi)RCT文獻(xiàn)普遍缺失或重要性相對(duì)較低的部分項(xiàng)目，如文題（提示為隨機(jī)試驗(yàn)）和摘要（用結(jié)構(gòu)式摘要概括設(shè)計(jì)、方法、結(jié)果和結(jié)論）、方法（試驗(yàn)設(shè)計(jì)）、結(jié)果（分析的人數(shù)、輔助分析）、其他信息（注冊(cè)登記、試驗(yàn)方案、資助情況）。因臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循兩大基本原則即研究的科學(xué)性和倫理的合理性，本文增加倫理評(píng)價(jià)條目“倫理委員會(huì)同意”及“患者知情同意”。針對(duì)每篇文獻(xiàn)前言、方法、結(jié)果及討論部分對(duì)納入文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。最后依據(jù)各指標(biāo)報(bào)告率評(píng)價(jià)《中華皮膚科雜志》RCT文獻(xiàn)質(zhì)量情況。所有文獻(xiàn)評(píng)價(jià)均由2位研究者獨(dú)立完成，再交叉核對(duì)結(jié)果。如2位研究者結(jié)果不一致，則由熟悉RCT研究的第三方專家介入判定。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，不同階段報(bào)告質(zhì)量差異采用列聯(lián)表卡方檢驗(yàn)分析，P＜0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.一般情況：共納入2007—2016年《中華皮膚科雜志》刊出的 RCT文獻(xiàn)94篇，其中2007—2011年45篇，2012—2016年49篇。

2.前言部分報(bào)告質(zhì)量：前言部分評(píng)價(jià)指標(biāo)為科學(xué)背景和研究目的。該刊近10年發(fā)表的RCT文獻(xiàn)基本對(duì)這兩項(xiàng)內(nèi)容作了闡述，僅少量文獻(xiàn)表達(dá)不清楚或不明確。其中，科學(xué)背景表達(dá)清楚的比例在2007—2011年文獻(xiàn)中為53.33%，2012—2016年升高至79.59%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

3.方法部分報(bào)告質(zhì)量：該部分共9項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果顯示，隨機(jī)方法、盲法、樣本量計(jì)算、主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)明確報(bào)告比例較低，而納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的明確報(bào)告比例較高，均高于80%。其中，正確描述隨機(jī)方法的比例在2007—2011年為48.89%，2012—2016年升高至77.55%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2007—2011年文獻(xiàn)中明確報(bào)告納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的比例為71.11%，2012—2016年為91.84%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 《中華皮膚科雜志》2007—2016年隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)前言部分報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)［篇（%）］

表2 《中華皮膚科雜志》2007—2016年隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)方法部分報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)［篇（%）］

4.結(jié)果部分報(bào)告質(zhì)量：表3顯示，對(duì)隨訪起止時(shí)間、基線資料的明確報(bào)告比例較高，達(dá)80%以上；列出受試者流程圖及報(bào)告依從性的文獻(xiàn)比例較低；重要不良事件或不良反應(yīng)發(fā)生原因分析不夠充分，提及但未分析原因者占24.47%，另有3.19%未提及。

5.討論部分報(bào)告質(zhì)量：大部分文獻(xiàn)作者在該部分中結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究解釋結(jié)果，報(bào)告試驗(yàn)可推廣性的文獻(xiàn)比例達(dá)到92.55%，但詳細(xì)分析或提及試驗(yàn)局限性的文獻(xiàn)比例較低。見表4。

表3 《中華皮膚科雜志》2007—2016年隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)結(jié)果部分報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)［篇（%）］

表4 《中華皮膚科雜志》2007—2016年隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)討論部分報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià) 篇（%）

三、討論

CONSORT聲明的出版和推廣，旨在指導(dǎo)研究者提高RCT的報(bào)告質(zhì)量。研究表明，采納CONSORT的期刊所發(fā)表的RCT報(bào)告質(zhì)量獲得了顯著提高［5］。我們基于CONSORT聲明中各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)《中華皮膚科雜志》刊出的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，2007—2016年RCT報(bào)告整體水平穩(wěn)定，部分指標(biāo)報(bào)告質(zhì)量顯著提高。

在前言部分，多數(shù)作者對(duì)科學(xué)背景和研究目的進(jìn)行描述，但是一些文獻(xiàn)對(duì)科學(xué)背景表達(dá)不清楚，部分作者將科學(xué)背景的介紹寫為疾病定義、分型介紹或技術(shù)應(yīng)用，忽略了對(duì)研究依據(jù)的說明。建議科學(xué)背景部分主要描述研究的國(guó)內(nèi)外進(jìn)展、已取得的成果以及研究的不足等，這樣將有助于讀者更好地理解研究的科學(xué)性。

RCT核心部分為試驗(yàn)的隨機(jī)化過程。要正確地實(shí)施隨機(jī)化，避免選擇性和混雜性偏倚，首先應(yīng)保證隨機(jī)化順序產(chǎn)生方法的科學(xué)性［6］。本研究中28篇文獻(xiàn)雖提到隨機(jī)，但隨機(jī)化方法說明過于簡(jiǎn)單，導(dǎo)致讀者難以判斷隨機(jī)方法是否合理、正確實(shí)施。還有個(gè)別文獻(xiàn)盡管使用了“隨機(jī)”一詞，但實(shí)際研究卻采用非隨機(jī)方法，如通過就診順序、輪流交替分組、出生日期來確定處理組別。盲法是減少偏倚的重要方法，尤其是在評(píng)價(jià)主觀性結(jié)局指標(biāo)時(shí)，盲法可防止實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚［7］。本研究中23篇（24.47%）文獻(xiàn)提及盲法并說明具體方法，13篇（13.83%）文獻(xiàn)提及盲法但未說明具體方法，雖高于蔣獻(xiàn)等［8］報(bào)道的22.9%，但盲法的應(yīng)用比例仍然明顯偏低。

本次研究中5篇（5.32%）文獻(xiàn)未提及受試者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，12篇（12.77%）對(duì)受試者納入或排除標(biāo)準(zhǔn)描述不夠全面，一些文獻(xiàn)僅有納入標(biāo)準(zhǔn)而未明確排除標(biāo)準(zhǔn)，說明研究者對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)未予重視，而明確排除標(biāo)準(zhǔn)是有效避免過多、過雜的臨床癥狀干擾，并保證研究對(duì)象重要特性均質(zhì)性的重要方法［9］。臨床試驗(yàn)報(bào)告中有無預(yù)先估計(jì)樣本量是評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要依據(jù)之一［10］，而我們發(fā)現(xiàn)所有納入文獻(xiàn)均未提及樣本量計(jì)算。倫理委員會(huì)與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施，因此，開展臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)遵循倫理原則，維護(hù)受試者的尊嚴(yán)、權(quán)利、安全、健康［11-12］。本研究中20篇（21.28%）文獻(xiàn)沒有報(bào)告?zhèn)惱韺彶榍闆r，說明仍有部分研究者缺乏倫理意識(shí)。

CONSORT聲明強(qiáng)烈推薦使用受試者流程圖來表示受試者在研究中的流向，尤其應(yīng)報(bào)告每組隨機(jī)分配、接受預(yù)定治療、完成研究方案及進(jìn)行主要結(jié)局指標(biāo)分析的例數(shù)。本次研究顯示，所有納入文獻(xiàn)均未列出受試者流程圖。研究組間基線資料的可比性，對(duì)于保證研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性具有重要意義［13］。本研究中少量文獻(xiàn)描述不夠全面，主要表現(xiàn)在僅對(duì)研究對(duì)象的性別、年齡等基本情況進(jìn)行介紹，而忽略了對(duì)各試驗(yàn)組對(duì)象病情嚴(yán)重程度、疾病史、分型、臨床癥狀、生理生化指標(biāo)等可比性的說明，或缺少對(duì)組間基線資料是否具有一致性的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。

臨床研究中出現(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果時(shí)，并不能排除存在重要臨床差異的可能，而可信區(qū)間能顯示出差別的程度，并由此判斷差別有無臨床意義或?qū)嶋H價(jià)值。本研究中，62篇（65.96%）文獻(xiàn)報(bào)告主要結(jié)局指標(biāo)的估計(jì)值及精度（均為95%可信區(qū)間）。我們發(fā)現(xiàn)，受試者的失訪描述比例（34.04%）和依從性（13.83%）均較低，提示作者應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該方面的描述，避免造成偏倚，影響結(jié)果的可靠性。

不良事件的報(bào)告和不良事件報(bào)告系統(tǒng)是提高醫(yī)療質(zhì)量，促進(jìn)患者安全的重要手段［14］。本研究中23篇（24.47%）文獻(xiàn)雖提及但未分析重要不良事件或不良反應(yīng)，只是簡(jiǎn)單地描述出現(xiàn)某種癥狀，無法判斷發(fā)生的不良事件是否為不良反應(yīng)，3篇（3.19%）文獻(xiàn)未提及重要不良事件或不良反應(yīng)，可見作者在寫作時(shí)對(duì)安全性問題重視不足。

在討論部分，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究解釋結(jié)果和報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果可推廣性的文獻(xiàn)比例較高。不足之處在于對(duì)試驗(yàn)的局限性討論不夠，僅有23篇（24.47%）文獻(xiàn)詳細(xì)描述試驗(yàn)的局限性，另有5篇（5.32%）文獻(xiàn)描述局限性不夠充分，使試驗(yàn)缺乏客觀的評(píng)價(jià)。作者如能在為其RCT研究的結(jié)論提供支持性觀點(diǎn)的同時(shí)，評(píng)價(jià)研究的局限性，將有助于讀者判斷研究的價(jià)值和可信度，為以后進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

綜上所述，《中華皮膚科雜志》RCT文獻(xiàn)大部分項(xiàng)目報(bào)告規(guī)范、清楚，近年來在整體報(bào)告水平保持穩(wěn)定的基礎(chǔ)上有所提高，但對(duì)隨機(jī)、盲法、樣本量計(jì)算及失訪和局限性的報(bào)告仍需加強(qiáng)。建議研究者采用CONSORT聲明作為寫作RCT報(bào)告的指導(dǎo)工具，規(guī)范報(bào)告臨床試驗(yàn)，提高國(guó)內(nèi)皮膚科領(lǐng)域RCT報(bào)告的質(zhì)量。