史際華 崔建嬌

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院檢驗科，遼寧 錦州 121001)

冠心病(CHD)發(fā)生的主要機制為冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成、斑塊不穩(wěn)定發(fā)生破裂及動脈血栓形成和動脈管腔閉塞，最終形成心肌缺血壞死〔1〕。目前臨床認(rèn)為炎癥反應(yīng)在粥樣硬化斑塊發(fā)生、演變和破裂的過程中發(fā)揮了至關(guān)重要作用，不穩(wěn)定斑塊內(nèi)存在大量的炎癥物質(zhì)；此外脂肪細(xì)胞因子在疾病進展過程中也發(fā)揮了重要作用，這些脂肪因子會影響機體能力平衡，調(diào)節(jié)了血壓、纖溶活性和胰島素敏感程度，也會參與炎癥反應(yīng)病理生理過程〔2〕。本研究探討體內(nèi)細(xì)胞因子和CHD患者冠脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院2015年1月至2017年1月確診的CHD患者146例，經(jīng)多層螺旋(MS)CT證實未發(fā)生冠脈病變的體檢對象146例為CHD組，年齡57～79歲。經(jīng)MSCT證實未發(fā)生冠脈病變的體檢對象60例為對照組，年齡55～79歲。兩組年齡、性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①CHD患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國心臟病學(xué)會/心臟病協(xié)會(ACC/AHA)2007年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②CHD患者經(jīng)冠脈造影檢出至少有一支冠脈血管的狹窄程度超過50%；③本研究獲得研究對象的同意及醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受冠脈介入手術(shù)、冠狀動脈旁路移植手術(shù)等；近期接受抗凝及抗炎治療；②伴有心臟瓣膜疾病、心肌炎；③嚴(yán)重的肝腎功能疾病；④甲狀腺功能疾病、惡性腫瘤、全身感染等。

1.3指標(biāo)監(jiān)測方法 檢測血清脂肪細(xì)胞因子C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRP)9、脂聯(lián)素(APN)、淀粉樣蛋白(SA)A及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。晨起抽取空腹靜脈血10 ml，離心后提取上清液待測，采用日立全自動生化分析儀監(jiān)測按照試劑說明書操作測定APN、TG、TC、HDL-C、LDL-C濃度變化；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定SAA和CTRP9，采用免疫比濁法測定hs-CRP濃度變化。

1.4MSCT檢測方法及判斷標(biāo)準(zhǔn) 采用西門子64排螺旋CT掃描，患者屏氣10～12 s，參數(shù)設(shè)定：120 kV，探測器寬度：0.6 mm，球管轉(zhuǎn)速：330 mS/w，層距：0.25，重建層厚：0.6 mm，檢測時保證患者心率在70次/min以下。根據(jù)Schroeder等〔3〕制定的MSCT對冠狀動脈粥樣硬化斑塊分型標(biāo)準(zhǔn)：CT值<60 Hu為軟斑塊、CT值范圍60～129 Hu為混合型斑塊、CT值≥130 Hu為硬斑塊。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行t、χ2檢驗、方差分析、線性相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1CHD組和對照組一般資料比較 CHD組和對照組年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、家族史情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CHD組TG、TC、LDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05)，HDL-C顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 CHD組和對照組一般資料比較

2.2CHD組和對照組血清CTRP9、APN、SAA、hs-CRP水平比較 CHD組血清SAA、hs-CRP水平顯著高于對照組(P<0.001)，血清CTRP9、APN水平顯著低于對照組(P<0.001)。見表2。

表2 CHD組和對照組血清CTRP9、APN、SAA、hs-CRP水平比較

2.3CHD組不同斑塊穩(wěn)定性患者血清CTRP9、APN、SAA、hs-CRP水平比較 軟斑塊組血清SAA、hs-CRP水平顯著高于混合型斑塊、硬斑塊組(P<0.001)，混合型斑塊組血清SAA、hs-CRP水平顯著高于硬斑塊組(P<0.001)，軟斑塊組血清CTRP9、APN水平顯著低于混合型斑塊、硬斑塊組(P<0.01)。見表3。

表3 CHD組不同斑塊穩(wěn)定性患者血清CTRP9、APN、SAA、hs-CRP水平比較

2.4CHD組冠脈斑塊CT值與血清CTRP9、APN、SAA、hs-CRP水平的相關(guān)性 CT值與血清SAA、hs-CRP水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.624、-0.711，均P<0.001)，與血清CTRP9、APN水平呈正相關(guān)(r=0.577、0.496，均P<0.001)。

3 討 論

CHD患者一旦冠狀動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生破潰就會產(chǎn)生急性發(fā)病，而斑塊破裂則全是在不穩(wěn)定斑塊基礎(chǔ)上發(fā)生，斑塊組成成分和分布形態(tài)極為復(fù)雜，對斑塊穩(wěn)定性起到了決定性作用，早期識別和預(yù)測易破斑塊對CHD危險性評價和改善患者預(yù)后具有重要意義〔4〕。動脈粥樣硬化斑塊由富含脂質(zhì)粥樣物質(zhì)和覆蓋其上纖維帽組成，脂質(zhì)核心為膽固醇結(jié)晶、富含脂質(zhì)泡沫細(xì)胞與細(xì)胞碎片組成，斑塊核心大小、成分、纖維帽厚度是決定斑塊穩(wěn)定性的重要因素，其中不穩(wěn)定斑塊又稱為易損斑塊，多數(shù)為偏心性，脂質(zhì)壞死核心大，占到了斑塊體積五分之二以上，纖維帽則較薄，特別是在偏心性纖維帽邊緣，可以觀察到大量的炎癥性細(xì)胞浸潤，尤其以巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞為主，纖維帽基質(zhì)消耗增多，平滑肌細(xì)胞極少，因此斑塊容易發(fā)生破裂，因此薄纖維帽、大脂核和局部炎癥反應(yīng)構(gòu)成了不穩(wěn)定斑塊組織學(xué)特征〔5,6〕。臨床早期鑒別和預(yù)測不穩(wěn)定斑塊對于CHD患者危險分層及預(yù)后評估意義重大，傳統(tǒng)的斑塊性質(zhì)檢測方法多數(shù)為有創(chuàng)性檢查，包括血管內(nèi)超聲、選擇性冠脈造影及光學(xué)相干斷層成像等方法，患者的接受程度低，限制了應(yīng)用，目前探討無創(chuàng)手段檢測斑塊穩(wěn)定性一直是臨床研究的趨勢〔7〕。

CTRP9屬于同APN結(jié)構(gòu)最為接近的旁系同源蛋白，CTRP9在脂肪細(xì)胞的表達量遠(yuǎn)低于APN，但是其表達并非僅限于脂肪組織，在心臟組織中表達量是APN 100倍，動物實驗研究發(fā)現(xiàn)CTRP9通過干預(yù)和動脈粥樣硬化密切相關(guān)的糖代謝而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，可以降低肝細(xì)胞中脂質(zhì)累積，調(diào)節(jié)基礎(chǔ)和胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取，降低了正常或者胰島素抵抗血糖水平，改善新陳代謝〔8,9〕；此外，CTRP9可以通過環(huán)磷酸腺苷依賴基質(zhì)衰減血小板源性生長因子誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖與趨化，抑制了血小板源性生長因子刺激的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化，減輕了血管損傷后新生內(nèi)膜形成，這說明CTRP9在評估冠狀動脈易損斑塊穩(wěn)定程度方面可能具有重要意義〔10〕。APN屬于人體重要脂肪細(xì)胞因子，在脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞中均有表達，一方面可以抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α介導(dǎo)的單核細(xì)胞集聚，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達，降低了內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)程度，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮含量〔11〕；另一方面APN能夠抑制單核細(xì)胞增殖和分化并降低成熟巨噬細(xì)胞活性減弱體內(nèi)炎癥反應(yīng)，抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化減少泡沫細(xì)胞生成，抑制了平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，因此APN通過干擾內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞活性，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，延緩了易損斑塊病變進程〔12,13〕。

SAA屬于同一簇基因編碼多形性蛋白，由肝細(xì)胞分泌，平常SAA以低水平存在，一旦發(fā)生炎癥反應(yīng)后4 h其濃度快速上升，屬于敏感的急性期反應(yīng)蛋白，進入血漿后可以快速和高密度脂蛋白結(jié)核，通過置換高密度脂蛋白上的載脂蛋白(apo)A-1抑制卵磷脂膽固醇肽基轉(zhuǎn)移酶活性，減慢了膽固醇脂外流和清除，抑制了膽固醇脂逆轉(zhuǎn)運，增加了脂質(zhì)沉積〔14〕；另一方面SAA/HDL-C復(fù)合物對于巨噬細(xì)胞具有極強親和力，將膽固醇酯快速轉(zhuǎn)運到巨噬細(xì)胞內(nèi)，減少了膽固醇流出，造成斑塊脂質(zhì)池中膽固醇酯和游離膽固醇增高，易損斑塊就會增大；此外，SAA刺激平滑肌細(xì)胞內(nèi)的膠原酶與巨噬細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，讓膠原、細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)蛋白發(fā)生降解，斑塊纖維帽就會變薄，因此SAA參與了CHD發(fā)生發(fā)展的過程，對疾病診斷、治療和預(yù)后具有一定的價值〔15〕。hs-CRP則屬于急性炎癥時相反應(yīng)蛋白，主要由肝細(xì)胞合成，屬于系統(tǒng)性炎癥存在的標(biāo)志之一，CRP可以促進巨噬細(xì)胞攝取LDL-C，形成泡沫細(xì)胞，促進粥樣硬化斑塊形成，同時能夠激活補體系統(tǒng)，增加了組織損傷，促進了血栓形成，還會刺激體內(nèi)其他炎癥因子釋放發(fā)生相互作用導(dǎo)致斑塊形成和破裂，引發(fā)心血管事件〔16〕。

本研究提示CHD患者血脂水平存在異常，CHD患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度高于常規(guī)人群，體內(nèi)脂肪細(xì)胞因子水平降低。CHD軟化斑塊患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度更為嚴(yán)重，脂肪因子的水平較低。CHD患者血清SAA、hs-CRP、CTRP9、APN水平變化同冠脈粥樣硬化病變程度相關(guān)，對冠脈病變嚴(yán)重情況具有一定的預(yù)測價值。本研究屬于回顧性分析，納入患者數(shù)量較少，還有待增加樣本量完善試驗分析數(shù)據(jù)。