王昱 鄧雪蓉 耿研 張卓莉

北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100034

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性炎癥性疾病，關(guān)節(jié)旁骨量減少以及骨質(zhì)疏松是疾病的特異性表現(xiàn)。目前診斷骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)是雙能X線(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)測定骨密度(bone mineral density，BMD)。而國際上廣泛接受的診斷骨質(zhì)疏松和評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是用DXA法測量的腰椎和髖部骨密度，但由于老年患者經(jīng)常合并骨關(guān)節(jié)炎，因此檢測值會(huì)受到一定影響。前臂骨密度(forearm bone mineral density)是近年來興起的一種診斷骨質(zhì)疏松和預(yù)測骨折危險(xiǎn)性的新技術(shù)，其不僅能反映骨密度和結(jié)構(gòu)特性，而且具有簡單、快捷、便于移動(dòng)、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，作為外周DXA測定檢測骨質(zhì)疏松的方法近年來逐漸廣泛使用[1]。然而其在臨床上的應(yīng)用價(jià)值尚未得到肯定，尚缺乏中國RA患者群相關(guān)研究數(shù)據(jù)。本研究擬通過比較RA患者前臂骨密度與腰椎及髖部的DXA結(jié)果，探討前臂DXA法在RA患者骨質(zhì)疏松診斷中的價(jià)值，并探討相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2012年3月至2016年12月就診并資料完整的女性絕經(jīng)后RA患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾經(jīng)接受過維生素D以及類似物、雙膦酸鹽類藥物、長期臥床、胃腸切除術(shù)后、慢性肝炎、腎功能不全、惡性腫瘤、其他代謝性骨病以及大劑量應(yīng)用肝素者。

1.2 測量儀器與方法

對(duì)所有患者同時(shí)采用Lunar Prodigy OsteoSys EXA-3000骨密度儀測量非優(yōu)勢側(cè)前臂遠(yuǎn)端1/3骨密度，并采用Norland XR-800骨密度儀分別測定正位腰椎(L2～L4)以及左側(cè)髖部的骨密度。并以中國同性別、年輕、健康成人的參考數(shù)值為基準(zhǔn)計(jì)算T值。同時(shí)以Lunar Prodigy OsteoSys EXA-3000骨密度儀測量非優(yōu)勢側(cè)前臂遠(yuǎn)端1/3骨礦含量(bone mineral content，BMC)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)編寫的《糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診療指南》，采用1998年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)頒布的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：T≥-1.0為正常，-2.5

實(shí)驗(yàn)室檢查：乳膠凝集法測定類風(fēng)濕因子(RF，Rheumatoid Factor)，ELISA法測定抗環(huán)胍氨酸多肽抗體(抗CCP抗體，anti-cyclic citrullinated peptide antiboldy)，儀器法測定紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，速率散射法測定C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)。將RF≥30IU/ml和抗CCP抗體≥5RU/ml，定義為抗體陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組計(jì)量資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。兩種檢查方法之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，并采用偏相關(guān)分析校正年齡和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的影響；采用ROC曲線分析不同檢測方法之間的差異。以多元線性逐步回歸分析對(duì)影響前臂骨密度的危險(xiǎn)因素進(jìn)行相關(guān)性分析。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共200例女性RA患者入選?；颊吣挲g38～86歲，平均(56±14)歲，身高(162±6)cm，體質(zhì)量(61±10)kg，BMI(23±3)kg/m2。脆性骨折史20例(10%)，其中前臂或腕部骨折5例，足部骨折5例，腰椎壓縮性骨折4例，髖部骨折3例，肋骨骨折2例，肩關(guān)節(jié)骨折1例。

2.2 不同部位DXA法測定骨密度

本組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中軸骨密度測定結(jié)果如下：腰椎骨密度(0.97±0.18)g/cm2、T值-0.7±0.5(范圍-3.8～4.6)；左髖部(0.84±0.15)g/cm2、T值-1.0±1.3(范圍-4.1～2.1)。根據(jù)中軸DXA測量結(jié)果，RA患者中30例(15.0%)骨密度正常，170例(85.0%)骨密度異常，其中73例(36.5%)骨量減少、77例(38.5%)骨質(zhì)疏松、20例(10.0%)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。分別對(duì)患者的腰椎(L2～L4)和左髖部骨密度進(jìn)行分析，腰椎(L2～L4)骨密度正常73例(36.5%)，骨密度異常者127例(63.5%)，其中骨量減少67例(33.5%)、骨質(zhì)疏松40例(20.0%)、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松20例(10.0%)；左髖部骨密度正常38例(19.0%)，骨密度異常者162例(81.0%)，其中骨量減少79例(39.5%)、骨質(zhì)疏松63例(31.5%)、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松20例(10.0%)。

本組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者非優(yōu)勢側(cè)前臂遠(yuǎn)端1/3骨密度結(jié)果如下：骨密度(0.35±0.13)g/cm2、BMC(0.71±0.26)m/s、T值-2.3±1.9(范圍-7～2.5)。前臂遠(yuǎn)端1/3骨密度正常49例(24.5%)，骨密度異常者151例(75.5%)，其中骨量減少62例(31.0%)、骨質(zhì)疏松69例(34.5%)、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松20例(10.0%)。

將所有患者按中軸部位DXA測量的骨密度正常與異常標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組后，前臂骨密度、BMC及T值在2組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步按不同部位進(jìn)行分析，結(jié)果表明，不論在腰椎還是左髖，骨密度正常者與異常者間前臂骨密度、BMC及T值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 比較類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨密度正常與異常者之間的前臂骨密度值Table 1 Comparison of forearm BMD parameters between normal and abnormal axial BMD in patients with rheumatoid arthritis

腰椎(L2～L4)或/和左髖部骨密度T值<-1.0作為中軸骨密度異常組。

The abnormal axial BMD group include patients whose T score of lumber BMD or/and left hip BMD less than -1

按前臂測量的骨密度將患者分為骨密度正常與異常組后，患者中軸骨密度值及T值在兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步按不同部位進(jìn)行分析，結(jié)果表明，按照患者腰椎以及左髖結(jié)果分組，骨密度正常者與異常者間前臂骨密度、BMC及T值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者前臂骨密度正常與異常者之間臨床資料的比較Table 2 Comparison of forearm DXA parameters between normal and abnormal forearm BMD in patients with rheumatoid arthritis

2.3 RA患者不同病程的比較

將患者按照病程分為兩組進(jìn)行分析。(1)早期RA：指病程≤12月；共56例(28.0%)，平均病程6.3±4.3月；(2)確診RA：指病程>12月，共144例(72.0%)，平均病程136.6±107.9月。對(duì)兩組之間不同部位的骨密度進(jìn)行比較，早期RA患者年齡、腰椎、左髖部骨密度均與確診RA無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但早期RA患者前臂骨密度高于確診RA患者，(0.348±0.143 vs 0.231±0.129 g/cm2，t=4.8，P<0.01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 RA患者按照抗體結(jié)果分組進(jìn)行比較

將患者按照RF分為2組進(jìn)行分析：(1)RF陽性：指RF≥30IU/ml；共5例(2.5%)；(2)RF陰性：指RF<30IU/ml；共195例(97.5%)。對(duì)兩組之間不同部位的骨密度進(jìn)行比較，患者腰椎、左髖部、前臂骨密度在2組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

將患者按照抗CCP抗體分為兩組進(jìn)行分析：(1)抗CCP抗體陽性：指抗CCP抗體≥5RU/ml；共40例(20.0%)；(2)抗CCP抗體陰性：指抗CCP抗體<5RU/ml；共160例(80.0%)。對(duì)兩組之間不同部位的骨密度進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體陽性組患者前臂骨密度明顯低于抗體陰性組患者(0.408±0.119 vs 0.323±0.131 g/cm2，t=2.8，P<0.01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而抗CCP抗體陽性組患者腰椎骨密度(0.950±0.179 vs 1.042±0.228 g/cm2，t=2.1，P>0.05)、左髖部骨密度(0.740±0.139 vs 0.756±0.158 g/cm2，t=0.8，P>0.05)低于抗體陰性患者，但在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.5 前臂BMD與椎體和左髖BMD之間的相關(guān)性分析

對(duì)本研究患者前臂骨密度與椎體及髖部測定的骨密度進(jìn)行線性回歸分析，結(jié)果表明，前臂骨密度值與腰椎及左髖的骨密度之間均呈正相關(guān)(r=0.529和0.603，P<0.001)。前臂骨密度的T值與腰椎及左髖的T值也呈正相關(guān)(r=0.511和0.551，P<0.001)。在校正了年齡和BMI的影響后，前臂骨密度值與椎體和左髖的骨密度值仍然呈正相關(guān)關(guān)系(腰椎：r=0.488，P<0.001；左髖：r=0.543，P<0.001)(圖1)。在校正了年齡的影響后，前臂骨密度的T值與中軸骨密度的T值仍然呈正相關(guān)關(guān)系(腰椎：r=0.46，P<0.001；左髖r=0.502，P<0.001)。

2.6 受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析

使用前臂骨密度診斷腰椎和左髖骨質(zhì)疏松的ROC曲線下面積分別為0.773(95%CI：0.696，0.849)和0.733(95%CI：0.657，0.808)，診斷腰椎和左髖骨量減少的ROC曲線下面積分別為0.842(95%CI：0.783，0.901)和0.797(95%CI：0.733，0.861)。使用前臂骨密度診斷腰椎和左髖骨質(zhì)疏松的最佳T值分別為-2.65(敏感度為0.702，特異度為0.774)和-2.50(敏感度為0.741，特異度為0.706)，使用前臂骨密度診斷腰椎骨量減少的最佳T值為-2.28(敏感度為0.889，特異度為0.750)；使用前臂骨密度診斷左髖骨量減少的最佳T值為-2.45(敏感度為0.798，特異度為0.828)。

2.7 回歸分析

以前臂骨密度值為結(jié)果變量，對(duì)影響患者骨密度值的因素進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，年齡(P=0.012)、病程(P=0.011)、以及抗CCP抗體陽性(P=0.05)分別是造成RA患者前臂BMD異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

RA患者由于炎癥以及藥物等多種因素的影響，常常罹患骨質(zhì)疏松癥。對(duì)于絕經(jīng)后女性RA患者，其存在著原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的雙重風(fēng)險(xiǎn)，因此其骨質(zhì)疏松的發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常人群。RA患者雙手及腕關(guān)節(jié)受累高達(dá)80%，因此前臂、雙手骨密度尤為受到關(guān)注[1]。既往研究提示，女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨密度受絕經(jīng)年齡、BMI以及疾病活動(dòng)度等影響，而絕經(jīng)年齡是影響絕經(jīng)后女性RA患者BMD的獨(dú)立因素[2]。目前國際上廣泛接受的診斷骨質(zhì)疏松和評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是用DXA法測量的腰椎和髖部骨密度[3]。隨著人口老齡化的發(fā)展，由于骨質(zhì)增生、脊柱、髖關(guān)節(jié)硬化、前后縱韌帶鈣化以及椎間盤鈣化等因素影響，人體各部位出現(xiàn)的骨量流失也會(huì)不同。近年發(fā)展起來的前臂遠(yuǎn)端DXA法骨密度測定技術(shù)以其操作簡便、經(jīng)濟(jì)、便攜，以及較高的靈敏度、精確度，輻射劑量小等優(yōu)點(diǎn)而被推廣應(yīng)用[1,4-6]。本研究試圖通過分析絕經(jīng)后女性RA患者前臂遠(yuǎn)端(松質(zhì)骨)DXA法掃描的骨密度值與腰椎/髖部DXA法掃描的骨密度測定結(jié)果的關(guān)系，評(píng)價(jià)前臂遠(yuǎn)端DXA法用于RA患者骨質(zhì)疏松診斷的臨床應(yīng)用價(jià)值，并探討相關(guān)影響因素。

DXA法測量骨密度、BMC，可同時(shí)反映骨的密度、骨礦含量，因而具有診斷骨質(zhì)疏松癥及預(yù)示骨折危險(xiǎn)的能力。前臂遠(yuǎn)端是骨量丟失和骨質(zhì)疏松檢出的敏感部位，且RA患者80%均會(huì)出現(xiàn)手關(guān)節(jié)受累，因此尤其應(yīng)該受到關(guān)注。該部位隨增齡變化的骨量丟失較規(guī)律，不受異位鈣化及骨質(zhì)增生的影響[7-8]。前臂遠(yuǎn)端骨折為3種主要骨質(zhì)疏松性骨折(前臂遠(yuǎn)端骨折、腰椎骨折和髖關(guān)節(jié)骨折)之一。2014年美國國家骨健康聯(lián)盟工作組(National Bone Health Alliance Working Group)提出，骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)僅根據(jù)中軸骨密度的測定值，還應(yīng)該結(jié)合患者的臨床特征[3]。本研究中既往脆性骨折病史明確診斷者20例，其中前臂或腕部骨折以及足部骨折各5例，占總體骨折患者的50%，可見前臂以及足部骨折在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中發(fā)病率并不低于中軸骨，應(yīng)得到重視。既往研究顯示，腕部骨折可以預(yù)測再發(fā)骨折[9-10]，因此患者的外周骨密度情況也可以作為骨質(zhì)疏松的診斷參考標(biāo)準(zhǔn)。

使用中軸DXA將患者分為骨密度正常和異常組后，兩組患者的前臂骨密度結(jié)果骨密度、BMC以及T值差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)分析顯示，前臂骨密度T值與腰椎、髖部骨密度T值均呈正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.511和0.551，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[11-12]，但卻低于高加索人群數(shù)據(jù)[13-14]，有可能與DXA測量部位以及人種差異有關(guān)。本研究結(jié)果表明，在校正了年齡和BMI的影響后，前臂骨密度的T值與中軸骨密度的T值仍然呈正相關(guān)關(guān)系(腰椎：r=0.46，P<0.001；髖部r=0.502，P<0.001)。前期研究顯示，絕經(jīng)后女性CT測量的橈骨遠(yuǎn)端軟骨下骨密度T值與腰椎和髖部相關(guān)(r=0.61-0.64，P<0.001)，前臂骨密度與腰椎骨密度具有一定的相關(guān)性(r=0.56)，提示手骨密度具有預(yù)測骨質(zhì)疏松的潛在能力[15]。

圖1 RA患者前臂骨密度與椎體以及左髖部骨密度正相關(guān)Fig.1 Linear correlations between forearm bone mineral density values and lumbar spine or left hip BMD in patients with rheumatoid arthritis.

ROC分析顯示，使用前臂骨密度值用于診斷腰椎骨質(zhì)疏松的曲線下面積為0.773，能較好地反映椎體骨密度，與診斷髖部骨質(zhì)疏松的預(yù)測價(jià)值相近(ROC曲線下面積為0.733)；此外，在預(yù)測髖部骨量減少的診斷價(jià)值更佳(ROC曲線下面積為0.797)，而在診斷腰椎骨量減少的預(yù)測價(jià)值最好(ROC曲線下面積為0.842)，因此前臂骨密度值可以用于臨床工作中篩查腰椎以及左髖骨量減少的RA患者。本研究中絕大多數(shù)RA患者均為已經(jīng)確診患者，部分曾經(jīng)或正在使用糖皮質(zhì)激素，病種和藥物均可能造成患者的骨密度與正常人群有差異。

目前在使用前臂骨密度診斷骨質(zhì)疏松癥時(shí)，其判定閾值尚未確定。既往國內(nèi)前期研究顯示，使用美國NORLAND Stratec儀器測定上海健康女性骨密度，以前臂遠(yuǎn)端橈骨聯(lián)合尺骨為主要檢測部位時(shí)，T值低于-2.0 s是篩查骨質(zhì)疏松人群和評(píng)估干預(yù)措施較適宜的標(biāo)準(zhǔn)[16]。但該研究并未測定患者中軸骨密度，僅以年齡段評(píng)價(jià)診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚有不足。此外，云南大樣本量研究顯示，中老年女性骨質(zhì)疏松的檢出率前臂高于腰椎及髖部，但并未就前臂骨密度的診斷界值進(jìn)行計(jì)算[17]。本研究提示，使用前臂骨密度診斷腰椎和左髖骨質(zhì)疏松的最佳T值分別為-2.65和-2.50，使用前臂骨密度診斷腰椎骨量減少的最佳T值為-2.28；診斷左髖骨量減少的最佳T值為-2.45，提示前臂骨密度對(duì)于不同部位骨質(zhì)疏松的診斷界值并不相同，可以用于篩查骨量減少的患者。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、病程以及抗CCP抗體陽性是影響RA患者前臂骨密度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近期有學(xué)者對(duì)臨床無關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行BMD以及抗CCP抗體測定，發(fā)現(xiàn)抗體陽性的患者骨皮質(zhì)變薄且多孔，提示高滴度抗CCP抗體有可能通過刺激破骨細(xì)胞分化直接導(dǎo)致局部骨丟失[17]。因此，臨床工作中對(duì)于高滴度抗CCP抗體陽性的RA患者，更應(yīng)關(guān)注骨侵蝕和骨質(zhì)疏松。

本研究對(duì)前臂骨密度在女性RA患者中的應(yīng)用價(jià)值做了初步探討，研究表明其可以做為女性RA患者中軸骨質(zhì)疏松的輔助診斷工具，但仍存在著一些不足：檢測患者例數(shù)較少，既往治療用藥方案復(fù)雜，2種骨密度測量并未在同一儀器上測量。此外，本研究中絕大多數(shù)為已確診RA患者，該疾病早期即會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)旁骨質(zhì)疏松，故還需擴(kuò)大樣本量，尤其是對(duì)早期RA患者進(jìn)行前瞻隨訪研究，以探討疾病本身炎癥與骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系。

綜上所述，RA患者前臂骨密度可以用于篩查椎體以及髖部骨質(zhì)疏松，其與患者年齡、疾病的病程相關(guān)，抗CCP抗體陽性患者更容易出現(xiàn)前臂骨密度下降。