林燕語 王玲 張睿 楊明輝 吳新寶 程曉光 高欣*

1. 中國科學院蘇州生物醫(yī)學工程技術研究所，江蘇 蘇州 215163 2. 中國科學院大學，北京 100049 3. 北京積水潭醫(yī)院放射科，北京 100035

由于人口老齡化、超老齡化的社會進程加速，骨質疏松性骨折(又稱脆性骨折)的發(fā)生率逐年上升，其中骨質疏松性髖部骨折具有發(fā)病率高、死亡率高及致殘率高的特點。10%～20%的髖部骨折患者于骨折后一年內死亡，約一半患者愈后很難恢復至骨折前體力活動能力[1]。而且髖部骨折患者大部分都需要手術治療，醫(yī)療費用高，給患者和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔和精神壓力。因此，骨質疏松性髖部骨折已成為一個重大的公共衛(wèi)生問題。

髖關節(jié)發(fā)生脆性骨折與多種因素有關，包括骨密度、骨強度及骨微結構等[2-4]。近幾年，骨密度和骨皮質厚度已被廣泛應用于髖部骨折研究及風險評估[5-8]。雙能X線骨密度儀是測量骨密度的推薦標準，然而它局限于二維平面技術限制，無法全面獲得整個骨骼的結構信息，同時無法準確區(qū)分骨皮質和骨松質；此外，測量精度不高，且肥胖和體型對測量結果影響較大。隨著醫(yī)學影像技術的發(fā)展，定量CT可以準確地測出骨皮質和骨松質，近年來結合定量CT發(fā)展出的計算解剖學，實現(xiàn)了骨骼的三維全方位評價[9]。體素的形態(tài)學分析(voxel-based morphometry，VBM)和統(tǒng)計參數(shù)圖(statistical parametric mapping，SPM)等方法被應用于骨質疏松領域，促進了局限性骨質疏松概念的形成和發(fā)展[10]。VBM是在體素水平上進行參數(shù)比較，用于分析個體之間局部結構形態(tài)學差異的方法。VBM技術最早由Wright等[11]提出，用于顱腦磁共振成像圖像的分析研究中[12-15]，同時也被應用于骨密度的年齡變化分析[16]。骨皮質映射(cortical bone mapping，CBM)技術最早由Treece等[7]提出，它借鑒了VBM技術的思想，用于分析骨皮質厚度的形態(tài)學變化研究。盡管應用前景廣闊，然而這些方法在股骨近段測量的精密度還沒有得到充分驗證，另外國內也未見相關報道。本研究擬借助VBM技術思想以體素化方式量化股骨近段的骨密度及骨皮質厚度，并以三維可視化的方式對生成的統(tǒng)計參數(shù)圖進行顯示，通過比較28例患者短時間內兩次定量CT(quantitative computed tomography，QCT)掃描數(shù)據(jù)的股骨近段骨密度及骨皮質厚度的統(tǒng)計差異，驗證骨密度及骨皮質厚度測量方法的可重復性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

對于短期精密度研究的對象，出于射線輻射危害考慮，本研究未招募患者掃描兩次髖關節(jié)CT，而是篩選了2015年1月2日至2016年12月15日期間在北京積水潭醫(yī)院創(chuàng)傷骨科急診室就診的28例髖關節(jié)骨折患者，其中男性6例，女性22例。急診放射醫(yī)生會對納入者介紹這項研究，經(jīng)得納入者同意并填寫髖關節(jié)骨折問卷表后，在進行髖關節(jié)CT掃描時加墊QCT體模，未增加患者射線劑量。髖關節(jié)骨折問卷表主要包括跌倒時的情形及有無影響骨代謝的疾病[17]。發(fā)生髖部骨折的患者就診北京積水潭醫(yī)院創(chuàng)傷骨科急診后會常規(guī)行髖部CT掃描以核實骨折情況，而部分行骨折內固定手術的患者存在內固定物不穩(wěn)的風險，故術后創(chuàng)傷骨科醫(yī)生會建議患者進一步行術后髖部CT掃描。本研究中納入的均為短時間行兩次髖部QCT掃描的股骨頸骨折患者，且經(jīng)放射醫(yī)生閱圖后明確這些患者的術后掃描圖像內固定螺釘偽影對健側髖關節(jié)圖像無偽影影響，同時為避免臥床引起的骨量丟失造成測量結果差異，本次入選患者的兩次QCT掃描時間差均不超過72 h。本研究項目經(jīng)北京積水潭醫(yī)院倫理委員會批準實施。

1.2 QCT掃描參數(shù)及方案

采用東芝16排CT掃描機(Toshiba，Tokyo，Japan)和加墊 Mindways公司(Mindways Software Inc.，Austin，TX，USA)的5樣本固體體模進行螺旋掃描，掃描范圍按照臨床要求掃描。掃描技術參數(shù)：120 kV，125 mAs，床高78 cm，螺距：0.985，DFOV：400 mm，矩陣大?。?12×512，體素大小：0.741 mm×0.741 mm×0.798 mm～0.976 mm×0.976 mm×0.810 mm。

1.3 基于體素的分析方法

本研究借鑒了VBM技術思想，用于體素化定量分析股骨近段的骨密度及骨皮質厚度，并以三維可視化的方式對生成的統(tǒng)計參數(shù)圖進行顯示。首先，使用mimics軟件從28例患者QCT影像中手動分割出股骨近段結構，并從中選擇一個股骨近段形狀大小相對于所有數(shù)據(jù)比較適中，無畸變，同時在3個解剖平面都能較好顯示出股骨近段結構的數(shù)據(jù)作為標準的股骨近段模板。然后，將其余股骨近段結構與該標準模板進行三維彈性配準，使所有患者股骨近段結構的相同解剖位置在空間上對應起來。然后對配準后的影像進行平滑處理，并通過最小二乘方法和列文伯格-馬夸爾特方法將每個體素的CT值分別轉換成相對應的骨密度值和骨皮質厚度值；最后利用參數(shù)統(tǒng)計檢驗方法對兩次掃描數(shù)據(jù)的股骨近段骨密度及骨皮質厚度進行組間比較分析，分別生成骨密度和骨皮質厚度三維統(tǒng)計參數(shù)圖，驗證骨密度和骨皮質厚度測量方法的可重復性。

1.3.1配準：采用三維彈性配準算法，對分割后的股骨近段影像I0和標準的股骨近段模板影像I1進行配準，獲取I0中髖關節(jié)體素X在I1的對應位置T(X)，此過程可表述如下：

其中，E為衡量I0和I1對齊程度的目標函數(shù)。本試驗中，骨密度分析使用的配準算法是仿射配準和Diffeomorphic配準算法[18]，應用Ants程序包。骨皮質厚度分析使用的是非剛性配準算法[19]，應用wxRegSurf軟件。

1.3.2基于最小二乘擬合的骨密度測量方法：通過計算體模中已知的K2HPO4濃度和對應CT值，使用最小二乘方法擬合出CT轉換成骨密度的公式[20]：

BMD=a*HU+b

其中，HU是骨組織CT值，a、b是根據(jù)體模相應區(qū)域的密度和CT值計算出的斜率和截距。借此，可獲得骨組織三維結構中的每個體素的骨密度值。

1.3.3基于列文伯格-馬夸爾特(Levenberg-Marquardt)的骨皮質厚度測量方法：使用基于點擴散函數(shù)(point spread function，PSF)成像系統(tǒng)的列文伯格-馬夸爾特數(shù)學模型方法計算骨皮質厚度公式[21]：

y(x)=y0+(y1-y0)H(x-x0)+

(y2-y1)H(x-x1)

其中，y0、y1、y2分別是周圍軟組織、皮質骨和松質骨的CT值；H(x)是單位階躍函數(shù)。通過CT值擬合骨皮質厚度曲線，獲得骨皮質厚度值。測量骨皮質厚度方法采用集成在treece的stradwin軟件上。

1.3.4SPM分析：SPM是一個Matlab工具箱，用于使用線性混合效應模型和隨機場理論對單變量和多變量表面和體積數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析[22]。SPM股骨近段圖像處理及分析步驟：(1)對圖像進行歸一化處理；(2)分別建立兩次QCT掃描數(shù)據(jù)對應的兩兩對照模型，采用獨立樣本t檢驗，對患者的股骨近段數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析；(3)統(tǒng)計閾值設置為P<0.05，獲得統(tǒng)計差異圖(統(tǒng)計圖上只顯示P<0.05的值)。

把28例患者兩次QCT掃描的數(shù)據(jù)按掃描先后次序劃分為第1次測量和第2次測量。通過上述方法測量出骨密度、骨皮質厚度參數(shù)后，使用SPM對第1次測量和第2次測量的骨密度及骨皮質厚度進行統(tǒng)計分析，獲得平均值和P值，并分別生成對應的三維統(tǒng)計參數(shù)圖。

2 結果

本研究中篩選出的28例髖部骨折患者中男性6例，女性22例，平均年齡(63.0±13.7)歲。骨密度和骨皮質厚度參數(shù)兩次測量的可重復性結果見表1。表1中P值代表第1次測量和第2次測量的統(tǒng)計差異，其中骨密度和骨皮質厚度的P值均大于0.05，差異無統(tǒng)計學意義，表明兩次QCT掃描的骨密度和骨皮質厚度的測量結果差異較小，兩種參數(shù)測量方法的可重復性較好。第1次測量和第2次測量的骨密度標準差相對于骨皮質厚度較大，是因為骨密度基于全局配準的算法比骨皮質厚度基于表面點配準的誤差大。同時，骨密度值的范圍是0～1000 mg/cm3，而骨皮質厚度值的范圍是0～5 mm，較大的變化范圍也會引起標準差的增大。

在標準模板框架下，對28例患者股骨近段每個體素的骨密度和骨皮質厚度求平均值和P值，獲得骨密度和骨皮質厚度的平均值分布圖和P值統(tǒng)計圖，并以5個不同視角(分別是標準股骨近段模板的前、后、上、左、右側視角)顯示數(shù)值計算三維偽彩色可視化結果。圖1、2分別以透視方式展示了5個視角的股骨近段所有體素(表面和內部)的骨密度平均值和骨密度P值，圖3、4分別以面繪制方式展示了5個視角的股骨近段表面體素的骨皮質厚度平均值和骨皮質厚度P值。其中，骨密度值范圍為0～1000 mg/cm3，骨皮質厚度值范圍為0～5 mm，彩色圖譜的范圍為藍色過渡到紅色。P值顯示范圍為0～0.05，在此范圍內的P值也以彩色圖譜表示，超出部分以灰色表示。圖1和圖3結果表明股骨頭部位的骨密度較小、骨皮質較薄，而粗隆部位的骨密度較大、骨皮質較厚。圖2和圖4結果可以看出每個體素的P值均大于0.05(灰色表示)，差異無統(tǒng)計學意義，說明28例患者兩次QCT掃描的骨密度和骨皮質厚度測量結果差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 骨密度和骨皮質厚度參數(shù)兩次測量的可重復性結果Table 1 Repeatability results of two measurements of bone density and cortical thickness parameters

圖1 28例患者兩次QCT掃描的體素化骨密度平均值分布圖(A～E分別表示標準股骨近段模板的左、右、上、前、后側視角)Fig.1 The BMD average distribution of the 28 patients with two QCT scans (A-E represents the left, right, up, front and rear side view of the standard proximal femur template, respectively)

圖2 28例患者兩次QCT掃描的體素化骨密度P值統(tǒng)計圖(A～E分別表示標準股骨近段模板的左、右、上、前、后側視角)Fig.2 The BMD P-value map of the 28 patients with two QCT scans (A-E represents the left, right, up, front and rear side view of the standard proximal femur template, respectively)

圖3 28例患者兩次QCT掃描的體素化骨皮質厚度平均值分布圖(A～E分別表示標準股骨近段模板的左、右、上、前、后側視圖)Fig.3 The CTh average distribution of the 28 patients with two QCT scans (A-E represents the left, right, up, front and rear side view of the standard proximal femur template, respectively)

圖4 28例患者兩次QCT掃描的體素化骨皮質厚度P值統(tǒng)計圖(A～E分別表示標準股骨近段模板的左、右、上、前、后側視角)Fig.4 The CTh P-value map of the 28 patients with two QCT scans (A-E represents the left, right, up, front and rear side view of the standard proximal femur template, respectively)

3 討論

骨密度是公認的評價骨骼強度及診斷骨質疏松的標準，而骨皮質則被認為與骨強度有較高的相關性，對骨折預測也是學界的研究熱點[23-24]?；赩BM思想的計算解剖學方法，能夠定量地檢測出股骨近段的骨密度和骨皮質厚度，SPM方法能夠對股骨近段進行三維的全方位骨質量評估，完全有別于傳統(tǒng)的感興趣區(qū)域骨骼評價方法。雖然這些技術能夠測量股骨近段的骨密度和骨皮質厚度，但是在股骨近段測量的精密度還沒有得到充分驗證。本研究已通過使用基于VBM技術思想的方法對兩次QCT掃描的骨密度和骨皮質厚度進行測量與統(tǒng)計分析，統(tǒng)計結果差異無統(tǒng)計學意義，驗證了測量方法的可重復性較好。該結果與國外大多數(shù)學者研究結果一致[25-27]。

目前，中國對于髖關節(jié)的三維骨密度和骨皮質厚度統(tǒng)計分析研究較少。研究結果已驗證骨密度和骨皮質厚度的測量方法具有較好的重復性，該技術可用于大樣本的髖關節(jié)骨折研究。在未來，期待該技術能夠廣泛應用于髖關節(jié)領域，為髖關節(jié)骨折類型以及骨參數(shù)與年齡相關變化等研究提供技術支持，有利于分析出與骨折有強關聯(lián)性的感興趣區(qū)域，發(fā)現(xiàn)新的髖部骨折風險靶點，并且能夠提升髖部骨折風險預測能力。

本研究中還存在以下兩點不足。(1)本研究從28例患者兩次QCT掃描數(shù)據(jù)中選擇一個形狀結構適中的股骨近段結構作為標準模板，沒有采用統(tǒng)計形態(tài)模型[28]方法構建標準模板。統(tǒng)計形態(tài)模型是基于統(tǒng)計學習模型的形態(tài)提取方法，從多個結構中生成一個差異最小的平均形態(tài)模型。雖然髖部結構差異不是特別大，但是如果用統(tǒng)計形態(tài)模型作為標準模板的話，會提高配準算法的準確性。(2)QCT影像中股骨近段結構采用手動分割，而非全自動分割。手動分割耗時長，難度大，導致基于QCT的大樣本量測量分析工作量大。因此在后期的研究中會針對這兩點進行改善。