于同月 崔昊震 張松男 馬麗霞

(延邊大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，延吉 133000)

無(wú)論發(fā)病率還是死亡率，肺癌均居惡性腫瘤之首，其中80%左右為NSCLC[1]。NSCLC一般確診已為晚期，因此五年生存率小于5%。雖然放化療能夠在短時(shí)間內(nèi)控制病情，但其對(duì)消化、血液系統(tǒng)的毒副作用也不容忽視。隨著中醫(yī)引入化療后維持治療，中西醫(yī)結(jié)合治療晚期NSCLC的臨床重要性也日益突出。作為一種腫瘤新生血管抑制劑，臨床報(bào)道參一膠囊對(duì)有效提升晚期NSCLC患者的臨床療效和生活質(zhì)量有積極作用，為此，本研究對(duì)這一臨床結(jié)論進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1資料 研究對(duì)象 為我院腫瘤科于2013年2月至2017年2月間收治的102例晚期NSCLC患者。其中，男性患者54例，女性患者48例，年齡46～79歲，平均(63.85±1.56)歲。所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查或病理組織學(xué)檢查確診，按照TNM分期法[2]，Ⅲb期患者33例，Ⅳ期患者69例?？蓽y(cè)病灶數(shù)≥1，經(jīng)CT掃描，最大病灶直徑≥20 mm，經(jīng)MRI或者螺旋CT掃描，最大病灶直徑≥10 mm。KPS評(píng)分為50～80分，平均為(67±11)分。按照中醫(yī)癥候分類[3]，陰虛內(nèi)熱證37例，脾虛痰濕證35例，氣陰兩虛證30例。所有患者均為初次放化療，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月?；颊哐Ｒ?guī)，肝腎功能以及心電圖等指標(biāo)正常，排除自身免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)疾病，精神病，過(guò)敏體質(zhì)，嚴(yán)重感染及糖尿病等并發(fā)癥。所有患者均知情同意。結(jié)合患者治療意愿，將102例患者分為兩組，觀察組57例，對(duì)照組45例，兩組一般資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)的止吐、護(hù)肝、護(hù)胃、護(hù)心等預(yù)防性治療。對(duì)照組單純使用GP方案：吉西他濱靜脈滴注：第1天和第8天使用30 min，劑量為1 000 mg/m2；順鉑靜脈滴注：第1～3天使用，劑量為25 mg/(d·m2)。21 d為一個(gè)周期，根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)水化。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上從化療開(kāi)始使用參一膠囊口服，具體方法為：飯前0.5 h 溫水送服，20 mg/次，2次/d，最少連續(xù)使用8周。在治療過(guò)程中，嚴(yán)禁其他抗腫瘤或影響免疫功能之治療方案或藥物，如患者出現(xiàn)骨髓抑制，酌情使用升血球藥物或相應(yīng)對(duì)癥措施。如果病情出現(xiàn)明顯進(jìn)展則立即中止試驗(yàn)，轉(zhuǎn)用其他治療方案。觀察并記錄兩組患者的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.2療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)：病灶完全消失為完全緩解，基線病灶最長(zhǎng)徑之和減少≥30%為部分緩解，基線病灶最長(zhǎng)徑之和減少<30%或增加<20%為穩(wěn)定，基線病灶最長(zhǎng)徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展[3]?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總病例數(shù)×100%，有效控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總病例數(shù)×100%。

1.2.3生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療前后KPS評(píng)分增加≥10為升高，KPS評(píng)分增加或減少<10為穩(wěn)定，KPS評(píng)分減少≥10為下降[4]。生活質(zhì)量改善率=(升高+穩(wěn)定)/總病例數(shù)×100%。

1.2.4免疫功能指標(biāo)檢測(cè) 于治療前和治療2個(gè)周期后使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者的血清CD3+、CD4+和CD8+等T細(xì)胞亞群，評(píng)估患者的免疫功能變化。

1.2.5體重變化評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 治療前后體重增加≥1 kg 為增加，體重增加或減少<1 kg為穩(wěn)定，體重減少≥1 kg 為下降[5]。體重改善率=(增加+穩(wěn)定)/總病例數(shù)×100%。

1.2.6不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 使用抗癌藥物WHO急性與壓急性毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，毒副作用分為0度，Ⅰ度，Ⅱ度，Ⅲ度和Ⅳ度[6]。

1.2.7總生存期和疾病無(wú)進(jìn)展生存期評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 總生存期為臨床試驗(yàn)開(kāi)始到死亡之時(shí)間，疾病無(wú)進(jìn)展生存期為試驗(yàn)開(kāi)始到疾病出現(xiàn)進(jìn)展或死亡之時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1近期臨床療效 兩組患者均無(wú)完全緩解病例，觀察組患者部分緩解為21例，穩(wěn)定為27例，只有9例出現(xiàn)進(jìn)展，分別占36.8%、47.4%和15.8%；對(duì)照組患者部分緩解為15例，穩(wěn)定為21例，進(jìn)展為9例，分別占33.3%、46.7%和20.0%。從總有效率和有效控制率來(lái)看，觀察組的近期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，但兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

2.2生活質(zhì)量評(píng)分 化療2周后，觀察組患者的KPS評(píng)分升高為36例，穩(wěn)定為12例，下降為39例，分別占63.2%、21.1%和15.8%；對(duì)照組患者的KPS評(píng)分升高為6例，穩(wěn)定為9例，下降為30例，分別占13.3%、20.0%和66.7%。從生活質(zhì)量改善率來(lái)看，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，詳見(jiàn)表2。

表1兩組近期臨床療效對(duì)比[n(%)]

Tab.1Comparisonofshort-termclinicalefficacybetweentwogroups[n(%)]

GroupsnCRPRSDPDORRDCRObservationgroup57021(36 8)27(47 4)9(15 8)36 884 2Controlgroup45015(33 3)21(46 7)9(20 0)33 380 0P>0 05>0 05>0 05>0 05>0 05

表2兩組患者治療兩周后的生活質(zhì)量對(duì)比[n(%)]

Tab.2Comparisonofqualityoflifeaftertwoweeksoftreatmentbetweentwogroups[n(%)]

GroupsnRiseStableDeclineQualityoflifeimprovementrateObservationgroup5736(63 2)12(21 1)9(15 8)84 2Controlgroup456(13 3)9(20 0)30(66 7)33 3P<0 001>0 05<0 001<0 001

表3兩組患者治療后體重變化對(duì)比[n(%)]

Tab.3Comparisonofweightchangeaftertreatmentbetweentwogroups[n(%)]

GroupsnIncreaseStableDeclineWeightimprovementrateObservationgroup5727(47 4)24(42 1)6(10 5)89 5Controlgroup456(13 3)12(26 7)27(60 0)33 0P<0 05<0 05<0 05<0 05

表4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n(%)]

Tab.4Comparisonofadverseeffectsratebetweentwogroups[n(%)]

GroupsnDegreeoftoxicityGstrointestinalreactionMyelosuppressionWBC↓PLT↓Hb↓Observationgroup57018(31 6)24(42 1)36(63 2)33(57 9)Ⅰ24(42 1)18(31 6)15(26 3)18(31 6)Ⅱ9(15 8)12(21 1)3(5 3)6(10 5)Ⅲ6(10 5)3(5 3)3(5 3)0(0 0)Ⅳ0(0 0)0(0 0)0(0 0)0(0 0)Controlgroup4503(6 7)3(6 7)9(20 0)12(26 7)Ⅰ12(26 7)9(20 0)15(33 3)9(20 0)Ⅱ18(40 0)12(26 7)12(26 7)15(33 3)Ⅲ6(13 3)15(33 3)6(13 3)6(13 3)Ⅳ6(13 3)6(13 3)3(6 7)3(6 7)P<0 05<0 05<0 05<0 05

GroupsnPFS(month)OS(month) Observationgroup574 55±1 8510 53±3 77 Controlgroup452 17±0 996 92±1 07 P<0 05<0 05

2.3治療前后患者體重變化 化療2周后，觀察組患者體重增加為27例，穩(wěn)定為24例，下降為6例，分別占47.4%、42.1%和10.5%；對(duì)照組患者體重增加為6例，穩(wěn)定為12例，下降為27例，分別占13.3%、26.7%和60.0%。從體重改善率來(lái)看，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

2.4不良反應(yīng) 觀察組消化道反應(yīng)和骨髓抑制(白細(xì)胞，血小板和血紅蛋白下降)顯著少于對(duì)照組。觀察組患者的Ⅳ度毒副作用發(fā)生率為0、Ⅱ度、Ⅲ度毒副作用的發(fā)生率也比較低，患者主要集中于0度和Ⅰ度，毒副作用比較低。而對(duì)照組則集中于Ⅰ～Ⅲ度，Ⅳ度毒副作用也比較明顯，與觀察組相比差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表4。

2.5總生存期和疾病無(wú)進(jìn)展生存期 截止2017年2月，通過(guò)隨訪，觀察組患者平均疾病無(wú)進(jìn)展生存期為(4.55±1.85)月，平均總生存期為(10.53±3.77)月；對(duì)照組患者平均疾病無(wú)進(jìn)展生存期為(2.17±0.99)月， 平均總生存期為(6.92±1.07)月， 差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體見(jiàn)表5。

2.6免疫功能指標(biāo)變化 兩組患者治療前的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+相比沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，治療前后兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+相比具有顯著統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，而且治療后兩組患者CD3+、CD4+、CD8+相比具有顯著統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，但CD4+/CD8+相比沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

GroupsnTimeCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+ Observationgroup57Priortreatment59 25±2 6837 88±2 2527 44±3 221 38±0 54 Posttreatment7 42±3 186 74±2 247 05±1 160 96±0 58 Controlgroup45Priortreatment58 38±3 1038 11±3 5227 55±3 181 38±0 86 Posttreatment1 31±0 271 45±2 291 51±0 220 96±0 33 P<0 05<0 05<0 05>0 05

3 討論

化療是晚期非小細(xì)胞肺癌治療的主選方案，鉑類聯(lián)合制劑是其臨床主打藥物。但從臨床研究結(jié)果來(lái)看，聯(lián)合鉑類的化療效果發(fā)展已經(jīng)近于瓶頸期，不僅對(duì)患者生存期的改善作用有限，而且毒副作用還比較嚴(yán)重。嚴(yán)重的毒副作用會(huì)弱化患者的免疫系統(tǒng)，進(jìn)而從客觀上影響臨床化療效果[6]。關(guān)鍵在于，嚴(yán)重的毒副作用所造成的惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)和體重銳減，在嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的同時(shí)，還動(dòng)搖患者對(duì)抗病魔的信心，使得患者的治療依從性大幅下降，從而從主觀上影響臨床化療效果。因此，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌治療的研究，至少可以從兩個(gè)方向進(jìn)行。一是基于分子生物學(xué)精準(zhǔn)直擊腫瘤細(xì)胞的毒副作用小的靶向藥物研發(fā)；二是基于化療藥物與中藥制劑聯(lián)用的旨在兼顧減輕毒副作用，提高患者生存質(zhì)量以促進(jìn)臨床放化療效果的中西醫(yī)結(jié)合維持療法探索[7]。參一膠囊是我國(guó)基于腫瘤抗血管生成治療理論的自主研發(fā)的口服中成藥，主要成分為人參皂苷Rg3。有實(shí)驗(yàn)表明，人參皂苷Rg3能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)，而且可于G2/M腫瘤細(xì)胞增殖周期誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤新生血管生成，從而達(dá)到選擇性的抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和黏附的效果，具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用[8]。另?yè)?jù)報(bào)道，人參皂苷Rg3還具有調(diào)節(jié)人體免疫功能的作用[9]。臨床研究表明，化療后使用參一膠囊進(jìn)行維持治療，能夠顯著提高晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床化療效果[10]。本研究的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，雖然觀察組的總有效率和有效控制率分別為36.8%和84.2%，高于對(duì)照組的33.3%和80.0%，但不存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這可能與RESIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有一定的關(guān)系。RESIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以基線病灶最長(zhǎng)徑，亦即腫瘤體積，作為主要評(píng)估指標(biāo)，其單一化的評(píng)價(jià)指標(biāo)可能導(dǎo)致臨床化療效果評(píng)價(jià)的不夠確切[11]。這與參一膠囊這種抗血管生成藥的藥理作用機(jī)制存在相關(guān)關(guān)系。參一膠囊通過(guò)抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而使得腫瘤新生血管退化，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)空洞性壞死[12]。故而腫瘤體積變化緩慢，基線病灶最長(zhǎng)徑并不會(huì)迅速縮短。

而觀察組在生活質(zhì)量改善率、體重改善率、免疫功能指標(biāo)變化、減輕毒副作用以及延長(zhǎng)患者總生存期和疾病無(wú)進(jìn)展生存期上，均顯著優(yōu)于對(duì)照組，相比具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。依照中醫(yī)理論，晚期NSCLC患者或表現(xiàn)為脈數(shù)(一息過(guò)五至)，舌絳紅，低熱，咳嗽無(wú)痰抑或少痰，口干并伴有失眠盜汗的陰虛內(nèi)熱證；抑或表現(xiàn)為脈濡滑、舌淡胖、咳嗽多痰、便溏、神疲乏力伴有自汗的脾虛痰濕證；抑或表現(xiàn)為脈細(xì)弱、舌偏紅伴有齒印、咳嗽少痰、口干氣短、神疲乏力伴有盜汗自汗的氣陰兩虛證。治療虛癥，自古首推人參，采其補(bǔ)陰中之陽(yáng)，陽(yáng)中之陰，舒胃健脾，益氣活血之功效。參一膠囊中的主要成分是人參皂苷中活性最高的Rg3，其可以抑制腫瘤實(shí)體組織的新生血管生成過(guò)程，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，阻止腫瘤細(xì)胞有絲分裂，降低腫瘤浸潤(rùn)概率，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。同時(shí)，人參皂苷Rg3還具有促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞增殖的作用，使CD3+、CD4+、CD8+向正向免疫方向漂移，提高患者的免疫力，使患者的生存期得以增加[13-18]。

總之，參一膠囊能夠提高晚期NSCLC患者生活質(zhì)量，改善患者體重，優(yōu)化患者免疫系統(tǒng)，減輕患者化療毒副作用，延長(zhǎng)患者總生存期和疾病無(wú)進(jìn)展生存期的臨床效果是確鑿無(wú)疑的。其與GP方案聯(lián)用，對(duì)緩解化療過(guò)程所帶來(lái)的毒副作用，增強(qiáng)患者免疫力，降低消化道反應(yīng)和骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生具有非常顯著的效果。這對(duì)提高晚期NSCLC患者的臨床化療療效，改善患者生活質(zhì)量來(lái)講是至關(guān)重要的。