王 鵬，李晶晶，沈 芳

（上海市第一人民醫(yī)院寶山分院呼吸科，上海 200940）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以氣流受限為主要特征，病因與感染、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)，其致死率預(yù)計(jì)在2020年會(huì)達(dá)到全球第三[1]。肺動(dòng)脈高壓（PAH）是COPD發(fā)展為肺源性心臟病的重要病理環(huán)節(jié)，COPD患者由于外周氣道阻塞、肺血管異常和肺實(shí)質(zhì)破壞等原因而導(dǎo)致肺氣體交換量減少，長(zhǎng)期慢性缺氧可引起PAH[1]。國(guó)內(nèi)大量研究表明，PAH病因較復(fù)雜，缺氧僅是其中重要因素之一，與西藥相比，中藥具有整體治療調(diào)理的優(yōu)勢(shì)[2]。本研究中對(duì)我院收治的COPD合并PAH患者應(yīng)用銀杏葉提取物（GbE）治療，效果滿意。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2013年制訂的COPD診治指南[3]和2009年歐洲PAH診斷及治療指南[4]；臨床癥狀為慢性咳嗽、咳痰或呼吸困難；接觸過(guò)危險(xiǎn)因素；肺功能指標(biāo)[第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）]在使用過(guò)支氣管舒張藥后仍低于70%；肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）超過(guò) 40 mmHg；COPD 處于穩(wěn)定期。

排除標(biāo)準(zhǔn)：支氣管哮喘；急性、慢性肺血栓；先天性心臟病或心臟瓣膜病；嚴(yán)重肝、腎功能不全；甲狀腺疾病或惡性腫瘤；近半年有過(guò)手術(shù)史；近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死或處于COPD急性加重期；對(duì)研究用藥有禁忌證。

病例選擇與分組：選取我院2015年1月至2017年1月收治的COPD合并PAH患者72例，根據(jù)入院順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各36例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=36）

1.2 方法

對(duì)照組患者給予吸氧、止咳、化痰、抗感染（根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果合理選擇抗生素）、改善心肺功能等常規(guī)治療，試驗(yàn)組患者在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上加用銀杏葉提取物片（德國(guó)Dr.Willmar Schwabe GmbH& Co.KG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20090296，規(guī)格為40 mg/片），1片/次，3次/天。兩組均治療4個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

血?dú)庵笜?biāo)和6 min步行距離（6MWT）：使用NOVA血?dú)夥治鰞x（購(gòu)于北京普朗新技術(shù)有限公司）測(cè)定患者血氧飽和度（SpO2）、血二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧分壓（PaO2）；參考 Guyatt方案[5]在病室內(nèi)測(cè)試患者 6MWT，患者可視自身情況控制步行速度，若出現(xiàn)心律失常、血壓異常、暈厥、步態(tài)不穩(wěn)等癥狀即終止試驗(yàn)。

肺功能及PASP：使用肺功能檢測(cè)儀（BLF28RSF J1000，西化儀<北京>科技有限公司）檢測(cè)患者FEV1，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1/FVC，采用胸部多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定三尖瓣反流的跨瓣壓差（ΔP）和最大反流流速（VTR），PASP=4×VTR2+右房壓[6]，每項(xiàng)指標(biāo)取 3 次檢查結(jié)果的平均值。

血漿指標(biāo)：分別于治療前后取患者清晨8：30左右的空腹靜脈血，抗凝處理，離心后取血漿備用，采用放射免疫法檢測(cè)血漿中內(nèi)皮素-1（ET-1）含量（正常參考值0～3.4 ng/L），采用干式快速免疫熒光法測(cè)定血漿中腦鈉肽（BNP）含量（正常參考值 0.5 ～30 pg/mL），采用生物化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血漿肌酸激酶（CK，參考值上限成年男性為180 U/L，成年女性為130 U/L）、肌酸激酶同工酶（CK-MB，正常參考值為0～25 U/L）水平，采用硫代巴比妥酸法測(cè)定血漿中丙二醛（MDA，參考值上限成年男性為 5.50 μmol/L，成年女性為 5.00 μmol/L）含量。

生活質(zhì)量：采用圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）[7]評(píng)價(jià)，該量表包括臨床癥狀、疾病、活動(dòng)3個(gè)方面，采用平均加權(quán)法，評(píng)分越低表示生活質(zhì)量越好。

藥品不良反應(yīng)：記錄患者治療期間的不良反應(yīng)，包括頭痛、胃脹、過(guò)敏等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（X±s）表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。兩組治療期間均未出現(xiàn)頭痛、胃脹、過(guò)敏等不良反應(yīng)。

3 討論

目前，國(guó)內(nèi)治療PAH的主要方法有吸氧治療、藥物治療及手術(shù)治療[8]。我國(guó)銀杏資源豐富，早在20世紀(jì)80年代末期就有學(xué)者將銀杏提取物制成“6911”片，對(duì)冠心病有一定療效，近年來(lái)的多項(xiàng)研究表明，銀杏葉提取物有降壓和調(diào)節(jié)心血管循環(huán)的作用[9]。

表2 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)、6MWT、肺功能及PASP比較（X ± s，n=36）

表3 兩組患者血漿指標(biāo)水平比較（X ± s，n=36）

表4 兩組患者治療前后SGRQ評(píng)分比較（X ± s，分，n=36）

本研究結(jié)果顯示，治療4個(gè)月后，試驗(yàn)組患者肺功能指標(biāo)、PASP、6MWT和血?dú)庵笜?biāo)均顯著改善，評(píng)估PAH療效的獨(dú)立觀察指標(biāo)6MWT明顯延長(zhǎng)，證實(shí)銀杏葉提取物治療COPD合并PAH患者的療效顯著，不僅能顯著改善肺通氣功能、降低PASP，而且能提高SpO2和PaO2，且不增加CO2潴留。COPD患者由于長(zhǎng)期肺通氣受限，肺順應(yīng)性下降，導(dǎo)致PASP升高，銀杏葉提取物中的銀杏黃銅能促進(jìn)機(jī)體血液循環(huán)，抑制血小板活化因子的釋放，從而抑制血小板聚集，改善患者肺部供血供氧，提高肺順應(yīng)性，從而改善患者肺通氣，最終降低PASP[10]。肺臟是人體主要的呼吸器官，銀杏葉提取物中的銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯對(duì)患者缺血缺氧組織尤其是肺部可起到保護(hù)作用，進(jìn)一步改善微循環(huán)[11]。

ET-1是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的具有持久而強(qiáng)烈縮血管和收縮支氣管作用的一種21肽，與COPD合并PAH患者全身反應(yīng)和肺病變有關(guān)[12]。BNP是由心室細(xì)胞合成分泌的一種多肽，是評(píng)價(jià)左心衰竭和PAH的敏感性指標(biāo)，血漿BNP水平與PASP和心功能衰竭呈正相關(guān)[13]。CK是儲(chǔ)存在人體肌肉、心臟等組織死亡線粒體和細(xì)胞漿中的一種重要激酶，與三磷酸腺苷(ATP)再生、肌肉收縮、細(xì)胞內(nèi)能量轉(zhuǎn)運(yùn)均有密切關(guān)系，它具有4種形式的同工酶，MB型主要是存在與心肌細(xì)胞中，CK和CK-MB在COPD合并PAH患者臨床診斷中具有重要意義[14]。MDA是反映機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化程度和細(xì)胞損傷程度的重要指標(biāo)[15]。在COPD合并PAH患者慢性缺氧過(guò)程中，促使ET-1合成增加，一氧化氮合成下降，不僅降低機(jī)體舒張血管能力，還降低抑制ET-1的合成能力，導(dǎo)致肺血管收縮和肺實(shí)質(zhì)破壞，同時(shí)患者體內(nèi)氧自由基顯著增加，加重細(xì)胞損傷和細(xì)胞內(nèi)皮損傷程度[16]。本研究結(jié)果顯示，治療4個(gè)月后，試驗(yàn)組血漿 ET-1，BNP，CK，CK-MB，MDA水平下降幅度均明顯大于對(duì)照組。結(jié)合過(guò)往研究資料，銀杏葉提取物改善COPD合并PAH患者臨床癥狀的作用機(jī)制總結(jié)為：1）抗脂質(zhì)過(guò)氧化和清除氧自由基作用，黃酮類、銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯均具有清除氧自由基的作用，降低ET-1和MDA水平，從而降低機(jī)體因缺氧而產(chǎn)生的自由基氧化應(yīng)激損傷[17]。2）對(duì)心肌缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用，患者由于長(zhǎng)期肺功能失調(diào)，導(dǎo)致心功能障礙，心肌供血不足，BNP，CK，CK-MB水平升高，而銀杏葉提取物可消除再灌注時(shí)產(chǎn)生的氧自由基，降低心肌損傷，降低BNP，CK，CK-MB水平[18]。3）減輕缺氧所致內(nèi)皮功能損傷，減輕氣道和全身炎癥，從而改善患者臨床癥狀。試驗(yàn)組患者治療后肺功能和臨床癥狀顯著改善，其生活質(zhì)量SGRQ臨床癥狀、疾病、活動(dòng)評(píng)分也明顯降低，生活質(zhì)量顯著提高。表明銀杏葉提取物治療COPD合并PAH有效。

綜上所述，銀杏葉提取物具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化、清除氧自由基、降低缺氧所致內(nèi)皮功能損傷和心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，能明顯改善COPD合并PAH患者的肺功能和臨床癥狀，提高治療效果。