陸 聰，張文銳

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130000）

抽動障礙是一種以運動性抽動和發(fā)聲性抽動為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)精神性疾病，常伴有注意缺陷多動障礙、強迫障礙等精神疾病，多發(fā)于兒童及青少年，嚴(yán)重影響患兒的學(xué)習(xí)、生活及心理發(fā)展[1]。研究顯示，中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡在抽動障礙的起病發(fā)揮著重要作用，主要與多巴胺等單胺類遞質(zhì)功能異常有關(guān)[2]。因此，臨床多給予多巴胺受體阻滯劑治療，其中以氟哌啶醇較常用。氟哌啶醇可有效改善患兒的臨床癥狀及體征，但長期大劑量用藥可導(dǎo)致嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)[3]。近年來，托吡酯作為第2代新型廣譜抗癲癇藥物，亦被批準(zhǔn)用于治療抽動障礙。本研究中應(yīng)用托吡酯聯(lián)合氟哌啶醇治療抽動障礙患兒，觀察其對血清谷氨酸（glutamic acid，Glu）和門冬氨酸（aspartic acid，Asp）水平的影響，并對比分析了其療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《DSM-Ⅳ精神疾病診斷準(zhǔn)則手冊》中抽動障礙的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡5～16歲；耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表（yale global tic severity scale，YGTSS）≥25分；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)濕性舞蹈病、精神發(fā)育遲滯、癲癇、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑹肿阈靹影Y、腦部感染、惡性腫瘤等疾?。粐?yán)重心、肝、腦、腎等器質(zhì)性疾?。唤?個月內(nèi)應(yīng)用過精神藥物；患有精神意識障礙而不能完成研究。

病例選擇與分組：選取我院2014年6月至2016年6月收治的抽動障礙患兒210例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為托吡酯組、氟哌啶醇組和聯(lián)合組，各70例。3組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P>0.05）。詳見表1。

表1 3組患兒一般資料比較（n=70）

1.2 方法

托吡酯組給予托吡酯片（西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020557，規(guī)格為每片100 mg），起始劑量為 0.5 mg/（kg·d），10 d 內(nèi)增至 5 mg/（kg·d），分 2 次口服；氟哌啶醇組給予氟哌啶醇注射液（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H43020555，規(guī)格為每支1 mL ∶5 mg），起始劑量為 1.0 mg/d，10 d 內(nèi)加大劑量至6.0 mg/d；聯(lián)合組給予托吡酯聯(lián)合氟哌啶醇，托吡酯的用法用量同上，氟哌啶醇注射液用法同上，最大劑量不超過3 mg/d。若患者出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，加用鹽酸苯海索，第1日口服2 mg/d，分2次服用，以后根據(jù)患兒錐體外系反應(yīng)癥狀改善程度酌情增減。3組患兒均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

血清Glu和Asp水平：于治療前后抽取患兒清晨空腹外周肘靜脈血8 mL，以3 000 r/min的速率離心10 min，靜置分層，取上層清液，采用分光光度法檢測血清Glu和Asp的濃度，儀器為日本島津公司的Shimadzu RF-540型熒光分光光度計。

YGTSS評分[5]：采用YGTSS量表對患兒的運動抽動、發(fā)聲抽動及綜合損傷3方面進(jìn)行評估。抽動的評估范圍由抽動的部位數(shù)、頻率、強度、復(fù)雜度、干擾度5要素組成，對每個要素進(jìn)行評分，0分表示無影響，5分表示嚴(yán)重影響，運動抽動總分和發(fā)聲抽動總分各25分。綜合損傷從0～50分6個等級，每等級10分，0分表示無綜合損傷，50分表示嚴(yán)重綜合損傷。嚴(yán)重度=運動性抽動得分+發(fā)聲性抽動得分+綜合損傷得分。

臨床療效[6]：采用YGTSS評分減分率計算法（尼莫地平法）評價，減分率（%）=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。顯效，減分率≥60%；有效，減分率為30% ～59%；無效，減分率<30%?？傆行?顯效+有效。

副反應(yīng)量表（TESS）評分[7]：采用TESS量表評價藥物治療的副作用，將34項癥狀歸納為6組癥狀，包括行為不良反應(yīng)、實驗室檢測、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)反應(yīng)及其他。嚴(yán)重程度按0～4級評分，其中0分為無該項癥狀；1分為偶有該項癥狀；2分為輕度，不影響正常功能；3分為中度，對正常功能有某種影響或損害；4分為重度。各分值累加，分值越高，說明副作用越大。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用 t檢驗，多組間計量資料比較采用方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

3 討論

目前，抽動障礙的病因及發(fā)病機制尚不明確，可能與大腦紋狀體多巴胺能系統(tǒng)過度活躍有關(guān)[8]，因此臨床多給予多巴胺受體阻滯劑氟哌啶醇治療，并得到了廣泛認(rèn)可。近年來，抽動障礙的發(fā)病與腦內(nèi)γ-氨基丁酸系統(tǒng)功能低下有關(guān)，抽動障礙患兒腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸直接和間接投射通路減少，導(dǎo)致對丘腦皮層興奮性神經(jīng)元抑制不足，從而引起皮質(zhì)GLU和ASP等神經(jīng)興奮性氨基酸水平增加，使得大腦皮層興奮性增加，產(chǎn)生抽動癥狀[9]。

氟哌啶醇為選擇性中樞多巴胺受體阻滯劑，主要作用于突觸后多巴胺受體，對運動性抽動和發(fā)聲性抽動效果尤佳，受到臨床廣泛認(rèn)可。氟哌啶醇早期用于治療抽動障礙和癲癇，但不良反應(yīng)相對較大，長期大劑量應(yīng)用可引起嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)，需服用抗膽堿藥物改善不良反應(yīng)[10]。部分患兒因不能耐受不良反應(yīng)而放棄服用藥物，從而影響疾病的治療。托吡酯為新型廣譜抗癲癇藥物，在控制癲癇發(fā)作及偏頭痛治療中具有高效性，其主要通過選擇性阻斷鈉通道，減少異常放電，增強γ-氨基丁酸受體作用，增加γ-氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用，降低興奮性[11]。此外，托吡酯亦可起到營養(yǎng)神經(jīng)的作用，減輕抽動障礙的心理應(yīng)激[12]。

表2 3組患兒YGTSS評分比較（X ± s，分，n=70）

表3 3組患兒臨床療效比較[例（%），n=70]

表4 3組患兒血清Glu和Asp水平比較（X ± s，μmol/L，n=70）

表5 3組患兒治療期間TESS評分比較（X ± s，分，n=70）

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率明顯高于托吡酯組和氟哌啶醇組，而托吡酯組亦明顯高于氟哌啶醇組；治療后12周，3組患兒YGTSS各項評分均明顯降低，聯(lián)合組降低最明顯，其次是托吡酯組。托吡酯聯(lián)合氟哌啶醇可增強治療效果，有效改善患兒的運動性抽動和發(fā)聲性抽動，二者起到協(xié)同治療作用。其作用機制可能為通過阻斷多巴胺受體，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)平衡，同時增強γ-氨基丁酸受體作用，增加γ-氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用，從而降低興奮性，改善異常行為。托吡酯的聯(lián)合應(yīng)用可通過激活γ-氨基丁酸受體，引起氯離子大量通過神經(jīng)元細(xì)胞膜通道，使細(xì)胞膜發(fā)生超極化，抑制神經(jīng)興奮性氨基酸Glu和Asp的大量釋放，從而降低血清Glu和Asp的水平[13]。此外，托吡酯亦可通過選擇性阻斷鈉通道和鈣通道，減少異常放電，拮抗谷氨酸能神經(jīng)興奮作用，從而起到治療抽動障礙的作用[14]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組和托吡酯組治療2，4，8周的TESS評分均低于氟哌啶醇組(P<0.05)，且聯(lián)合組稍高于托吡酯組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。同時，托吡酯組的不良反應(yīng)明顯少于氟哌啶醇組，且二者聯(lián)合應(yīng)用并不會增加不良反應(yīng)。長期大劑量使用氟哌啶醇可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，常見且較嚴(yán)重的是錐體外系反應(yīng)，可引起患兒急性肌張力障礙，出現(xiàn)明顯的扭轉(zhuǎn)痙攣，吞咽困難，靜坐不能及類帕金森病[15]。托吡酯不良反應(yīng)輕，無肝、腎功能損害，無錐體外系反應(yīng)。不良反應(yīng)的發(fā)生直接與劑量相關(guān)，托吡酯的聯(lián)用，在保證治療效果的同時，亦可減少氟哌啶醇的用量，從而減少因大劑量使用氟哌啶醇而引起的不良反應(yīng)。

綜上所述，托吡酯治療小兒抽動障礙的療效優(yōu)于氟哌啶醇，且不良反應(yīng)少，其作用機制可能與降低血漿神經(jīng)興奮性氨基酸Glu和Asp水平有關(guān)；二者聯(lián)合應(yīng)用可增強療效，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得應(yīng)用。