李傳靜，李 銳，劉漢忠，成傳芳，趙 濤

（武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院風(fēng)濕科，湖北 孝感 432000）

原發(fā)性干燥綜合征（pSS）為自身免疫性疾病，可累及腎、肺、神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等多個臟器系統(tǒng)，并引起全身器官受累，以肌肉無力、全身酸痛、干咳、胸悶、癲癇、軟癱、慢性腹瀉等為主要臨床表現(xiàn)[1]。本病好發(fā)于絕經(jīng)期后或中老年女性，因臨床表現(xiàn)多樣化，早期無典型臨床表現(xiàn)，故易被誤診誤治[2]。目前，其發(fā)病機制尚不明確，但B細(xì)胞多克隆性免疫增生是引起多種自身抗體、免疫球蛋白增多的重要原因。臨床尚缺乏pSS的特效治療方案，早期有學(xué)者研究表明，甲潑尼龍、硫酸羥氯喹對本病有一定療效，但總體療效欠佳[3]。現(xiàn)階段被廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的藥物艾拉莫德，臨床借鑒其抑制B細(xì)胞活化從而減少免疫球蛋白生成的機制[4]，將其應(yīng)用于治療pSS。本研究中對此展開了臨床對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會分類標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)pSS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；患者及其家屬對本研究知情，自愿簽署知情同意書；血清免疫球蛋白G（IgG）>16 g/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：納入研究前3個月內(nèi)應(yīng)用過生物制劑或免疫抑制劑；視網(wǎng)膜疾病或心律失常；慢性感染性疾病、糖尿病或移植排斥反應(yīng)；既往接受過頭頸部放射治療。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015年1月至2017年1月收治的原發(fā)性干燥綜合征患者68例，采用盲法隨機分為對照組和研究組，各34例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=34）

1.2 方法

對照組患者口服甲潑尼龍片（Pfizer Italia Srl，進(jìn)口藥品注冊證號 H20110064，規(guī)格為每片4 mg），8 mg/次，晨起頓服，1次/天，持續(xù)給藥12周；另口服硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263，規(guī)格為每片0.1g），0.2g/次，2次/天。研究組患者在對照組患者治療基礎(chǔ)上加服艾拉莫德片（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20110084，規(guī)格為每片 25 mg），25 mg/次，2次/天，持續(xù)給藥12周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

血清學(xué)指標(biāo)：治療前后采用速率散射比濁法檢測IgG，采用魏氏法檢測紅細(xì)胞沉降率（ESR），采用免疫比濁法檢測類風(fēng)濕因子（RF），試劑盒由寧波醫(yī)杰生物科技有限公司提供。

臨床療效[6]：治療后，眼干、口干及關(guān)節(jié)腫痛等癥狀消失或顯著改善，生化指標(biāo)趨于正常，淚液分泌（Schirmeri）實驗值 >7 mm/5 min，為顯效；治療后，上述癥狀改善，生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)，Schirmeri實驗值為4～7 mm/5 min，為有效；治療后，未達(dá)到顯效、有效標(biāo)準(zhǔn)或病情加重，為無效?？傆行?顯效+有效。

預(yù)后：采用咀嚼刺激法檢測治療前后唾液流速率（SFR），pSS 患者報告指數(shù)（ESSPRI）評分，后者包括干燥癥狀、軀體疲勞、疼痛、精神倦怠等項，每項0～10分，評分越高表明干燥癥狀越嚴(yán)重。

藥物安全性：比較兩組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理。計數(shù)資料以百分率(%)表示，行 χ2檢驗；計量資料以X±s表示，行t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者預(yù)后指標(biāo)比較（X ± s，n=34）

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=34]

表4 兩組藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=34]

3 討論

pSS是危害性僅次于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的結(jié)締組織疾病，以淚腺及唾液腺受累最常見，漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，自身免疫機制損傷外分泌腺，炎性細(xì)胞因子干擾信號傳導(dǎo)導(dǎo)致腺體分泌不足等是其主要病理基礎(chǔ)[7]。pSS由于常累及多臟器、多腺體，且在疾病進(jìn)展中伴有B細(xì)胞克隆性增生，血清中免疫球蛋白水平明顯高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，易增加淋巴癌患病風(fēng)險。既往研究表明，pSS患者患淋巴癌的風(fēng)險是健康人群的5～16倍[8]。因此，早期有效治療（目前多使用羥氯喹和甲潑尼龍）尤為重要，在改善患者關(guān)節(jié)和肌肉痛、口眼干燥等癥狀方面有一定效果，但療效不佳。近年來，新型藥物艾拉莫德因治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效顯著而逐漸被應(yīng)用于pSS的治療[9]。

郭夢洋等[10]的研究表明，pSS患者機體免疫功能指標(biāo)免疫球蛋白存在明顯異常表達(dá)。江維等[11]的研究則表明，艾拉莫德聯(lián)合低劑量激素、羥氯喹、溴己新治療pSS臨床效果更佳。而姜德訓(xùn)等[12]的研究表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合艾拉莫德可有效降低患者血清IgG水平，臨床療效明顯。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后血清相關(guān)指標(biāo)水平及ESSPRI評分降低較對照組明顯，SFR升高較對照組明顯，且總有效率明顯高于對照組，表明聯(lián)合用藥臨床療效及預(yù)后效果更佳，這與其明顯降低IgG，ESR，RF水平有關(guān)，與既往文獻(xiàn)報道相符。

艾拉莫德主要藥理作用機制為抑制環(huán)氧合酶-2，有效減少炎性組織中前列腺素產(chǎn)生，抑制緩激肽釋放；可有效抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子表達(dá)和抗原特異性T細(xì)胞增殖，通過抑制B淋巴細(xì)胞活化，有效降低血清中IgG水平[13]；還可有效抑制B細(xì)胞免疫球蛋白，從而有效降低RF水平。此外，其可通過T淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞介導(dǎo)間接作用于pSS患者的T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞，從而有效改善臨床癥狀，降低ESR水平[14]。研究組患者預(yù)后更佳，是因為艾拉莫德可有效抑制腺體膽堿酶活性，改善患者涎腺外分泌功能，增加其淚液和唾液分泌，有效改善其臨床癥狀[15]，并通過有效降低pSS患者血清IgG，ESR，RF水平，達(dá)到提高臨床療效及改善患者預(yù)后的目的。此外，本研究中還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥并未增加藥品不良反應(yīng)，兩組藥物安全性相當(dāng)，這與既往文獻(xiàn)報道相符[16]。

表5 兩組患者血清相關(guān)指標(biāo)水平比較（X ± s，n=34）

綜上所述，甲潑尼龍聯(lián)合艾拉莫德治療pSS療效明確，這與其有效降低免疫球蛋白水平有一定關(guān)系，且安全性高，值得臨床推廣。