周德生，孟凡文 ，鄧 龍 ，陳 瑤，劉利娟

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007； 2.南京易亨制藥有限公司，江蘇 南京 210018）

腦梗死即缺血性中風(fēng)，由于各種因素導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血虛滯，氣機(jī)不利，血行不暢，瘀滯腦絡(luò)，則肢體偏廢，甚則神機(jī)失用，發(fā)展成中風(fēng)?；颊卟糠稚窠?jīng)元在缺血情況下仍有一定存活能力，及時恢復(fù)血供有助于減輕或逆轉(zhuǎn)腦組織損傷，但缺血腦組織恢復(fù)血供時會出現(xiàn)過量活性氧自由基攻擊腦組織，導(dǎo)致缺血-再灌注損傷發(fā)生。此外，腦梗死患者常有后遺癥，臨床表現(xiàn)為不同程度的運動功能障礙。因此，對于急性腦梗死恢復(fù)期患者，臨床不僅需要關(guān)注原發(fā)病的治療，還應(yīng)重視對受損神經(jīng)組織的保護(hù)及修復(fù)。氣虛血瘀為腦梗死的基本病機(jī)，其中以瘀血阻絡(luò)多見，但關(guān)于腦梗死瘀血阻絡(luò)病機(jī)特征的治療臨床鮮有報道，本研究中采用復(fù)方地龍片治療，取得了良好的療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)腦梗死恢復(fù)期診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2016版中國腦血管病診治指南與共識》[1]，腦梗死分型采用牛津郡社區(qū)卒中研究分型（OCSP）標(biāo)準(zhǔn)[2]；中醫(yī)診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)和中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[3]，瘀血阻絡(luò)證型標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床試驗設(shè)計與實施》[4]自行擬訂。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦梗死以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～75歲；病程為發(fā)病后15～60 d的恢復(fù)期；經(jīng)顱腦CT或MRI證實存在腦梗死病灶，OCSP分型為完全前循環(huán)梗死（TACI）或部分完全前循環(huán)梗死（PACI）；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分為7～22分。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)，研究前告知患者目的、方法，患者及其家屬均知情同意并可配合完成治療，簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎功能障礙及代謝系統(tǒng)疾病；妊娠期、哺乳期婦女或近期有生育計劃；過敏體質(zhì)及對研究藥物成分過敏；正在參加其他臨床試驗或其他臨床試驗結(jié)束未滿3個月。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016年4月至8月收治的腦梗死患者85例，隨機(jī)分為觀察組（45例）和對照組（40例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均予基礎(chǔ)治療，包括抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、調(diào)節(jié)血糖、調(diào)節(jié)血壓等。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者口服復(fù)方地龍片（南京易亨制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 Z20060343，規(guī)格為每片 0.53 g），4 片 /次，3 次 /日，連服3個月；對照組患者口服長春西汀片（北京三九藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960300，規(guī)格為每片5 mg），1片/次，3次/日，連服3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：巴氏指數(shù)[5]（Barthel index，BI），滿分為100分，比較兩組治療前后BI>75分的患者比例；治療前后神經(jīng)功能缺損評分[5]（NIHSS）改善情況；中醫(yī)證候評分改善情況；頸動脈彩超斑塊測量指標(biāo)[6]，包括斑塊大小、管腔最大狹窄、CCA僵硬指數(shù)、順應(yīng)性指數(shù)；血液生化指標(biāo)，包括轉(zhuǎn)化生長因子 β1（TGF- β1）、神經(jīng)細(xì)胞生長因子（NGF）、神經(jīng)肽Y（NPY）變化情況。

安全性評價：一般體格檢查；血、尿、糞便等常規(guī)檢查，以及肝功能、腎功能等生化檢查，均在治療前后各化驗1次；不良事件處理，參照《藥物不良反應(yīng)監(jiān)察指南》對受試者不良事件的具體情況和受試者既往病史、發(fā)病情況及伴隨用藥等情況進(jìn)行綜合分析，并判斷不良事件與該藥物的關(guān)系。

臨床療效：按照《中藥新藥臨床試驗設(shè)計與實施》規(guī)定的療效評定標(biāo)準(zhǔn)計分，采用尼莫地平法評定療效，通過公式（治療前積分-治療后積分）/治療前積分計算減分率?；救鸀闇p分率不低于85%，顯效為減分率為50% ～85%，有效為減分率為20% ～50%，無效為減率分低于20%。以前三者合計為總有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以X±s表示，行 t檢驗；計數(shù)資料以百分率(%)表示，行 χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者治療前后腦梗死相關(guān)評分比較（，分）

表2 兩組患者治療前后腦梗死相關(guān)評分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.01。表3、表4同。

組別BI NIHSS 中醫(yī)證候觀察組（n=45）對照組（n=40）t值P值治療前36.37±11.52 36.16±11.27 0.058 0.953治療后76.83±15.51*64.62±14.76*2.968 0.005治療前14.8±6.2 14.6±6.3 0.101 0.919治療后7.5±3.5*9.1±5.4*1.111 0.017治療前12.01±4.74 11.65±4.12 0.256 0.799治療后6.16±3.24*9.54±2.10*3.914 0.044

表3 兩組患者治療前后血漿神經(jīng)相關(guān)因子水平比較（X±s）

表4 兩組患者頸動脈彩超檢查結(jié)果比較（X±s）

表5 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

3 討論

調(diào)查顯示，腦血管病已成為我國居民首位死因，其中缺血性腦卒中患者約占全部腦血管疾病患者的70%[7]。有研究表明，在顱內(nèi)外血管狹窄的基礎(chǔ)上，伴隨血壓的降低、血流動力學(xué)的改變、Willis環(huán)完整性的變化及顱內(nèi)盜血等多重因素的作用，容易形成腦梗死[8]。腦梗死中醫(yī)稱之為中風(fēng)病，最早記載源于《內(nèi)經(jīng)》[9-10]：“虛邪偏客于身半，其入深，內(nèi)居營衛(wèi)，營衛(wèi)稍衰，則正氣去，邪氣獨留，發(fā)為偏枯。”氣虛血瘀為腦梗死的基本病機(jī)，而其主要病機(jī)以瘀血阻絡(luò)為多見。患者平素飽食肥甘厚味，且情志失調(diào)、勞逸失度，造成膏脂堆積于內(nèi)，久積轉(zhuǎn)化為脂液，透滲于營血，附著于血絡(luò)，日久可轉(zhuǎn)化為瘀，瘀積阻塞血絡(luò)。根據(jù)瘀血阻絡(luò)理論和臨床經(jīng)驗制成的復(fù)方地龍片組方中，地龍味咸、性寒，性走躥，善于通行經(jīng)絡(luò)，為入絡(luò)之佳品?，F(xiàn)代研究也表明，地龍具有降壓、抗血栓、溶栓和改善血液循環(huán)、平喘、抗腫瘤、解熱、抗炎、抗心律失常等作用，故為君藥[11-12]；川芎味辛、性溫，為血中之氣藥，辛散溫通，活血化瘀，氣行則血行，配合地龍促進(jìn)血液運行，其所含主要有效成分為川芎嗪和阿魏酸等，具有清除氧自由基、鈣拮抗、擴(kuò)血管、抗血小板聚集和血栓形成等多種作用，故為臣藥[13-14]；牛膝與黃芪共為佐使藥，牛膝味苦、酸，性平，善于補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，活血通經(jīng)，引血下行，黃芪味甘、性溫，入脾、肺二經(jīng)，能大補(bǔ)元氣，使氣旺血行，血行則瘀祛絡(luò)通，與地龍、川芎、牛膝配伍活血而不傷正。諸藥合用，辛而不散，滋而不膩，清中有補(bǔ)，補(bǔ)中有通，從而發(fā)揮益氣活血、通絡(luò)止痙之功效。

本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），說明復(fù)方地龍片治療腦梗死恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)證效果確切；兩組BI評分均有所升高，且觀察組升高更明顯（P<0.01），說明復(fù)方地龍片與長春西汀片均能改善腦梗死患者的日常生活能力，且復(fù)方地龍片效果更優(yōu)；兩組NIHSS評分及中醫(yī)證候評分均明顯降低（P<0.01），且觀察組降低更顯著（P<0.05），說明復(fù)方地龍片與長春西汀片均能改善腦梗死瘀血阻絡(luò)證患者的臨床證候及神經(jīng)功能缺損，且復(fù)方地龍片改善更明顯。血管的狹窄可通過超聲檢查，其中頸動脈彩超不僅能清晰顯示血管內(nèi)-中膜厚度（IMT）是否增厚，有無斑塊形成，斑塊形成的部位、大小，是否有血管管腔狹窄，其管腔狹窄程度及有無閉塞等詳細(xì)情況[15]，還能準(zhǔn)確測量及定位，且對檢測到的動脈的血流動力學(xué)、僵硬指數(shù)、擴(kuò)張指數(shù)、順應(yīng)指數(shù)等進(jìn)行分析，以便臨床了解血管功能情況。為客觀評價療效，本研究中將管腔狹窄程度、CCA僵硬指數(shù)、擴(kuò)張指數(shù)、順應(yīng)指數(shù)均納入觀察指標(biāo)，結(jié)果兩組患者治療后上述指標(biāo)均明顯改善（P<0.05），且觀察組改善程度更優(yōu)（P<0.05），表明復(fù)方地龍片與長春西汀片均能改善腦梗死患者的血管環(huán)境，且復(fù)方地龍片改善程度更優(yōu)。

近期研究發(fā)現(xiàn)，腦?；颊吣X部嚴(yán)重缺血和缺氧時會促使交感神經(jīng)-兒茶酚胺系統(tǒng)興奮度反射性增加，同時引起血小板聚集，促進(jìn)NPY的大量釋放，而NPY參與腦梗死的全過程。同時發(fā)現(xiàn)，TGF-β1通過促進(jìn)血管再生，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，降低Ca2+濃度，維持Ca2+體內(nèi)平衡，刺激B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白產(chǎn)生，達(dá)到減少神經(jīng)元死亡和減小梗死面積的作用[16]。NGF是具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促進(jìn)突觸生長雙重生物學(xué)功能的神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，對中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達(dá)均有重要調(diào)控作用[12]。因此，臨床亦可通過生化指標(biāo)回顧腦梗死患者的治療效果。本研究中，兩組患者治療后血漿TGF-β1，NGF，NPY水平均較治療前明顯改善（P<0.01），且觀察組改善程度更優(yōu)（P<0.05）。表明復(fù)方地龍片與長春西汀片均能改善腦梗死患者的內(nèi)環(huán)境，且復(fù)方地龍片改善作用優(yōu)于長春西汀片。

臨床對復(fù)方地龍片的研究涉及多學(xué)科疾病[17]，包括腦梗死恢復(fù)期、糖尿病周圍神經(jīng)病變、慢性喘息型支氣管炎等，相關(guān)疾病均屬瘀血阻絡(luò)證，且療效良好?！爱惒⊥巍崩碚撻_啟了復(fù)方地龍片對多學(xué)科疾病療效的研究。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方地龍片能明顯改善腦梗死恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)證患者的神經(jīng)功能及日常生活能力。然而，現(xiàn)階段的研究成果仍然有限，應(yīng)在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下以臨床療效為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步加深其臨床應(yīng)用價值的研究。