蔡琳琳，郭 全，曹文蘭，吳 煜，郭中寧，許 云

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科，北京 100091）

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，好發(fā)于圍絕經(jīng)期婦女。 近年來，我國(guó)乳腺癌的患病率逐年遞增，并趨向年輕化[1]。研究表明，50%～60%的乳腺癌患者屬于激素依賴型[雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)陽性][2]，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)臨床指引指出，所有原發(fā)浸潤(rùn)性乳腺癌患者必須確定ER及PR狀態(tài)，如為激素依賴型乳腺癌，無論年齡、淋巴結(jié)狀況及是否進(jìn)行輔助化療，都必須考慮輔助內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)后受體陽性乳腺癌首選芳香化酶抑制劑治療5年；絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療予三苯氧胺5年是目前的推薦標(biāo)準(zhǔn)，并可延長(zhǎng)至7～10年[3]。乳腺癌內(nèi)分泌治療的機(jī)理是通過抑制或去除雌激素的作用，使腫瘤細(xì)胞增殖減慢甚至停止，但在抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的同時(shí)，會(huì)造成機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致失眠、潮熱、心煩、骨痛等一系列不良反應(yīng)[4]。隨著患者內(nèi)分泌治療時(shí)間的延長(zhǎng)，所導(dǎo)致的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，以至不得不更換藥物或放棄內(nèi)分泌治療[5]。補(bǔ)腎中藥有增加雌激素水平的可能性，是目前西醫(yī)界對(duì)中醫(yī)干預(yù)乳腺癌的最大質(zhì)疑，故在乳腺癌治療中需謹(jǐn)慎應(yīng)用。近年來，以經(jīng)方治療腫瘤的思路逐漸被重視，本研究中采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究方法，對(duì)自擬中藥方柴胡桂枝加龍骨牡蠣湯改善乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的療效進(jìn)行臨床驗(yàn)證?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》，并經(jīng)細(xì)胞學(xué)、病理組織學(xué)證實(shí)為乳腺癌，免疫組織化學(xué)檢測(cè)為ER和/或PR陽性。符合美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第7版乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國(guó)藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》（2002版）相關(guān)15個(gè)癥狀（五心煩熱、盜汗、自汗、骨關(guān)節(jié)疼痛、胸悶善太息、神疲乏力、情緒抑郁、心煩、易怒、口苦、納差、失眠、頭暈、耳鳴、心悸）及Kupperman評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)選擇2個(gè)癥狀（潮熱汗出、脅痛）。根據(jù)不良反應(yīng)劇烈程度，評(píng)為0～3分，分值越高，不良反應(yīng)越重。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)診斷的乳腺癌Luminal型[ER和/或PR陽性，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性]；正在接受內(nèi)分泌治療并出現(xiàn)不良反應(yīng)；3個(gè)月內(nèi)未接受放射治療、化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱放療、化療）；卡氏生活質(zhì)量(KPS)評(píng)分不低于60分；預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；愿意依據(jù)本研究的要求服藥，同意參與本研究并配合隨訪，由研究人員當(dāng)面告知本研究的目的及方法，簽署知情同意書；本研究方案經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎、心臟等主要臟器存在非腫瘤性嚴(yán)重疾病或功能障礙；活動(dòng)性腦血管病變；不受控制的感染和代謝性疾?。辉袐D；精神病。

病例選擇與分組：選擇2015年11月至2017年11月在我院門診及我科住院就診的乳腺癌患者70例，其中50例符合標(biāo)準(zhǔn)篩選入組。其中安慰劑組脫落2例，包括1例因頭暈發(fā)作自行停藥，1例因腹脹停藥，這2例不參與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，但參與不良反應(yīng)分析。有效病例48例全部為女性患者，采用隨機(jī)數(shù)字表(由西苑醫(yī)院統(tǒng)計(jì)中心生成)法分為試驗(yàn)組及對(duì)照組，由與試驗(yàn)不相干人員進(jìn)行藥物編組。醫(yī)師交代知情同意書相關(guān)內(nèi)容，入組后患者的試驗(yàn)用藥由研究護(hù)士管理發(fā)放。保證兩組藥物包裝、顏色、口感基本相同。兩組患者年齡、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、KPS評(píng)分、中醫(yī)癥狀評(píng)分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對(duì)照組根據(jù)NCCN臨床指引，規(guī)律口服內(nèi)分泌治療藥物，安慰劑組服用糊精顆粒劑、食用苦味素；藥物包裝、顏色、口感與試驗(yàn)組中藥顆粒劑基本相同。每次1袋，每日2次，連服30 d。

試驗(yàn)組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服柴桂龍牡湯顆粒劑（北京康仁堂藥業(yè)有限公司），組方：柴胡、桂枝、清半夏、黃芩、厚樸各10 g，芍藥20 g，生龍骨、生牡蠣各30 g，郁金、伸筋草、川牛膝各15g，生甘草6g。服用方式同對(duì)照組。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)癥狀量表評(píng)分：顯著改善，治療后分值比治療前分值下降≥70%；部分改善，治療后分值比治療前分值下降≥30%；無改善，分值無變化或下降<30%。觀察兩組患者每個(gè)癥狀的緩解情況。以顯著改善和部分改善計(jì)為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)由索聞博識(shí)科技<北京>有限公司采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。采用描述性統(tǒng)計(jì)方法對(duì)患者及其臨床特征、中醫(yī)癥狀進(jìn)行總結(jié)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間對(duì)比用 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間對(duì)比用 t檢驗(yàn)，樣本均數(shù)差異采用ANOVA檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀緩解情況及中醫(yī)癥狀評(píng)分

試驗(yàn)組患者中，癥狀顯著改善7例(28.00%)，部分改善17例(68.00%)，無改善1例(4.00%)，總有效率為96.00%；治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分有顯著性差異[（14.28±5.13）分比（5.96±3.30）分，P<0.01]。對(duì)照組在研究過程中脫落2例，可評(píng)價(jià)病例23例中，癥狀顯著改善1例(4.35%)，部分改善6例(26.09%)，無改善9例(39.13%)，癥狀加重7例(30.43%)，總有效率為30.43%；治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分無顯著性差異[（13.17±4.86）分比（11.40±4.64）分，P>0.05]。詳見圖2。

圖2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分變化圖

在17個(gè)癥狀中，試驗(yàn)組用藥后可明顯緩解五心煩熱、盜汗自汗、骨關(guān)節(jié)疼痛等癥狀（P<0.05或 P<0.01），脅痛、納差、耳鳴3個(gè)癥狀有所緩解，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組僅潮熱汗出癥狀有顯著緩解（P<0.05）。詳見表 2。

表2 兩組患者用藥后各種中醫(yī)癥狀評(píng)分 P值比較

2.2 安全性評(píng)價(jià)

對(duì)照組患者有2例脫落，包括1例因頭暈發(fā)作自行停藥，1例因腹脹停藥，經(jīng)隨訪后判斷均與本研究無關(guān)。其他病例服藥后未見不良反應(yīng)。用藥前后兩組患者血常規(guī)及生化檢測(cè)未見異常。

3 討論

近年來，干預(yù)乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的中醫(yī)藥研究眾多，臨床多根據(jù)不良反應(yīng)癥狀，將本病分為肝腎陰虛、肝郁氣滯、脾虛濕阻、沖任失調(diào)四證，以辨證論治為主，均獲得較好療效[6]。對(duì)多篇文獻(xiàn)總結(jié)分析后發(fā)現(xiàn)，1)僅根據(jù)臨床癥狀行簡(jiǎn)單的辨證論治，未兼顧乳腺癌的發(fā)病特點(diǎn)與病因病機(jī)。2)當(dāng)前臨床試驗(yàn)多為單臂無對(duì)照、單盲，或盲法不可知的臨床試驗(yàn)，雖然可得到顯著性差異，但本身不屬于證據(jù)等級(jí)高的、具有說服力的研究，相對(duì)應(yīng)的治療方法和藥物并未形成中醫(yī)治療本病的有效藥物及措施[7-11]。3)中醫(yī)藥治療本病的機(jī)制研究較少，無法判斷其有效作用機(jī)制、作用部位及靶點(diǎn)，對(duì)有可能參與產(chǎn)生不良反應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)等研究較少。4)中藥復(fù)方中植物雌激素類藥物的使用存在爭(zhēng)議，近期發(fā)表有2項(xiàng)中醫(yī)復(fù)方隨機(jī)對(duì)照的研究，結(jié)果證實(shí)，2種中藥復(fù)方均可明顯提高激素受體陽性型乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期，改善患者不適癥狀[12-13]。2種中藥復(fù)方均含有植物雌激素類藥物，治療后兩組的雌二醇和卵泡刺激素水平一升一降，而多項(xiàng)研究表明植物雌激素或可刺激人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖[14]。也有研究表明，植物雌激素類藥物對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的調(diào)控有濃度依賴性[15]。5)復(fù)方中常用中藥淫羊藿，在使用過程中的肝毒性及安全性也需要長(zhǎng)期的臨床觀察[16]。

本復(fù)方基于經(jīng)方在治療腫瘤中的應(yīng)用與思路，根據(jù)多年臨床觀察，乳腺癌患者內(nèi)分泌治療中所表現(xiàn)出來的癥狀多為營(yíng)衛(wèi)不和、少陽不展之證，方中柴胡、桂枝兩者相合為君，燮理陰陽，共為本方之君藥；柴胡、黃芩合用，和解少陽樞機(jī)，與桂枝、芍藥合用，外以調(diào)和營(yíng)衛(wèi)而止汗，內(nèi)以健中益氣而助生化；另以龍骨、牡蠣鎮(zhèn)驚補(bǔ)益，四者和而為臣藥；患者肝氣不舒，情志抑郁，肝氣郁滯，脾胃虛損，痰濁內(nèi)蘊(yùn)而生，前人有“無痰不作?！敝?，故以半夏、厚樸平土之敦厚，郁金化心胃之熱，三者合而以蠲飲化痰，伸筋草、川牛膝行血脈之滯，以上合為佐助；酌以甘草為使。全方以太陽少陽同治，調(diào)肝和胃為法，益氣鎮(zhèn)驚為助，化痰行血為佐，共奏燮理陰陽、營(yíng)衛(wèi)同調(diào)之功。本研究為中醫(yī)藥復(fù)方治療本病提供了新的辨證思路。

本研究中僅選擇了ER和/或PR陽性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，采用自擬柴桂龍牡湯治療，但其是否可以改善三陰性乳腺癌及其他分子分型乳腺癌的臨床癥狀，或改善的程度與ER和/或PR的陽性程度是否相關(guān)，需進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究樣本量偏小，僅能說明癥狀改善的一部分問題，尚需多中心、大樣本臨床研究；且該復(fù)方臨床應(yīng)用多年，藥味較多，能改善多種不良反應(yīng)癥狀，但缺乏針對(duì)性，下階段可考慮拆方、方劑優(yōu)化等研究方向。對(duì)于乳腺癌患者長(zhǎng)期應(yīng)用中藥復(fù)方的安全性，也需要長(zhǎng)期的隨訪證實(shí)。

另外，患者出現(xiàn)潮熱、出汗、抑郁、骨痛等不良反應(yīng)，均是由于患者使用內(nèi)分泌治療藥物，最大限度降低雌激素水平而導(dǎo)致一系列類更年期綜合征。關(guān)于復(fù)方對(duì)臨床癥狀的改善是否刺激雌激素水平升高，以及對(duì)腫瘤的抑制作用，與內(nèi)分泌藥物治療的協(xié)同作用，中藥復(fù)方的作用有效部位及通路、靶點(diǎn)均有待進(jìn)一步研究。