翟天元 羅彬杰 賈占奎 李松超 丁暄 丁映輝 邢會(huì)武 李紅坤 楊錦建

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南省泌尿外科研究所（鄭州450052）

膀胱腺癌是一種少見(jiàn)的膀胱惡性腫瘤，惡性程度高，分期晚，預(yù)后差，約占膀胱惡性腫瘤的0.5%～2.0%［1］。根據(jù)組織學(xué)來(lái)源，膀胱腺癌可分為原發(fā)性非臍尿管腺癌、臍尿管腺癌、轉(zhuǎn)移性腺癌。膀胱腺癌臨床罕見(jiàn)，預(yù)后可能與性別、年齡、腫瘤位置、數(shù)量及大小、TNM分期、病理分級(jí)、是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及術(shù)后是否放、化療等因素相關(guān)，檢索國(guó)內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫(kù)，相關(guān)臨床因素及預(yù)后的生存分析較少，我們通過(guò)單中心相對(duì)較大的樣本進(jìn)行生存分析，旨在探討上述因素與預(yù)后之間的關(guān)系，為臨床診治提供一定參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年8月至2015年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科收治的53例經(jīng)病理確診為膀胱腺癌患者的臨床、病理和隨訪資料，占同期收治膀胱腫瘤的1.6%（53/3 287）。本中心收集病例共53例，男39例，女14例，男女比例為2.79∶1。年齡28～89歲，平均（54.85± 14.30）歲。其中非臍尿管腺癌占66.0%（35/53），臍尿管腺癌占34.0%（18/53）。腫瘤位于前后壁23例，側(cè)壁9例，三角區(qū)5例，頂壁16例。無(wú)臨床癥狀的病例占9.4%（5/53），有臨床表現(xiàn)的占90.6%（48/53），其中64.2%（34/53）表現(xiàn)為肉眼血尿，11.3%（6/53）表現(xiàn)為尿路刺激征，15.1%（8/53）表現(xiàn)為疼痛。腫瘤最大徑3～90 mm，中位腫瘤最大徑為35.00 mm。83.0%（44/53）的腫瘤表現(xiàn)為單發(fā)，17.0%（9/53）表現(xiàn)為多發(fā)。35.8%（19/53）的患者有吸煙史，26.4%（14/53）的患者有飲酒史。合并高血壓患者12例，合并糖尿病患者6例，合并腎積水患者18例。pT1期腫瘤患者 15.1%（8/53），pT2期67.9%（36/53），pT3期11.3%（6/53），pT4期5.7%（3/53）。手術(shù)方式、術(shù)后治療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況、病理分級(jí)和分型等特征見(jiàn)表1。

1.2 研究方法 分析其臨床特征，包括性別，年齡，職業(yè)，臨床表現(xiàn)，腫瘤位置，腫瘤數(shù)量，腫瘤大小，TNM分期，病理分級(jí)，病理類型，是否合并腎積水，是否有高血壓、糖尿病等合并疾病，有無(wú)吸煙、飲酒史，既往有無(wú)膀胱良性病變，手術(shù)方式，術(shù)中是否輸血，是否復(fù)發(fā)，是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后是否放、化療或灌注/熱療等對(duì)生存時(shí)間及預(yù)后的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)、Kruskal?WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。研究終點(diǎn)為總生存期，生存分析數(shù)據(jù)采用Kaplan?Meier法進(jìn)行計(jì)算，并用Log?Rank法對(duì)生存率進(jìn)行分析比較，再將P＜0.1的指標(biāo)用多因素COX模型進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存率情況 53例患者1、3年生存率分別為82.0%（44/53），61.6%（37/53）。男性 1年生存率為85.6%，女性1年生存率為40.8%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 影響膀胱癌預(yù)后的單因素分析 應(yīng)用Log?Rank檢驗(yàn)對(duì)確定的單因素進(jìn)行篩選，在α=0.05水平共篩選出7個(gè)對(duì)膀胱腺癌患者生存時(shí)間影響顯著的因素，依次是性別（P=0.047）、年齡（P=0.032）、化療（P=0.041）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.010）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P=0.023）、病理分級(jí)（P=0.034）、職業(yè)（P＜0.001）這7個(gè)因素對(duì)膀胱癌患者生存率有影響（均P＜0.05）。腫瘤部位、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)量、臨床表現(xiàn)、手術(shù)方式、術(shù)中輸血、放療、灌注/熱療、是否復(fù)發(fā)、吸煙史、飲酒史、既往膀胱良性病變史、是否合并腎積水、是否為臍尿管腺癌、是否合并高血壓、糖尿病、T分期、病理分型這18個(gè)因素對(duì)膀胱腺癌患者生存率無(wú)影響（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。生存分析曲線見(jiàn)圖1。

2.3 影響膀胱腺癌預(yù)后的多因素分析 將Log?Rank檢驗(yàn)篩選出P＜0.1的9個(gè)因素納入COX回歸模型，采用COX regression方法進(jìn)行評(píng)估。見(jiàn)表2。性別、年齡、化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移這4個(gè)因素是影響膀胱腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05）；而職業(yè)、手術(shù)方式、病理分級(jí)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤部位P值分別為 0.277，0.275，0.694，0.295，0.770，對(duì)膀胱腺癌患者生存率無(wú)影響（均P＞0.05），與膀胱腺癌患者的長(zhǎng)期生存無(wú)顯著相關(guān)。

3 討論

膀胱腺癌好發(fā)于45～70歲［2］，發(fā)病有男性傾向性［3］，我們的數(shù)據(jù)中男女比例為2.79∶1。DUTTA等［4］認(rèn)為性別、腫瘤分級(jí)、臨床分期及腫瘤部位是膀胱腺癌患者總生存期和疾病特異性生存期獨(dú)立的預(yù)后因素。COX多因素分析示性別（RR=4.17，P=0.026）是影響膀胱腺癌患者生存時(shí)間的獨(dú)立因素，女性生存率低于男性。COX多因素分析示年齡（RR=6.00，P=0.015）是影響預(yù)后的因素之一，與趙凱亮等［5］研究影響膀胱癌的預(yù)后因素結(jié)果相同，與高齡患者免疫力下降、腫瘤惡性程度更高、臨床癥狀較重等因素有關(guān)。此外，職業(yè)也是影響膀胱腺癌患者術(shù)后生存率的因素，工人的生存率低于農(nóng)民、公務(wù)員、專業(yè)技術(shù)人員等。

表1 膀胱腺癌臨床因素及預(yù)后的單因素分析Tab.1 Single factor analysis of clinical and prognostic factors of adenocarcinoma of bladder

圖1 53例膀胱腺癌生存曲線Fig.1 Survival Curve of 53 adenocarcinoma of bladder patients

表2 膀胱腺癌患者預(yù)后影響因素的COX模型分析結(jié)果Tab.2 Results of COX multivariate analysis of adenocarcinoma of bladder patients

根據(jù)組織學(xué)來(lái)源，膀胱腺癌可被分為原發(fā)性非臍尿管腺癌、臍尿管腺癌、轉(zhuǎn)移性腺癌。轉(zhuǎn)移性腺癌是膀胱腺癌最常見(jiàn)的類型之一，常由鄰近器官腫瘤直接浸潤(rùn)所致，可從直腸、胃、子宮內(nèi)膜、乳房、前列腺和卵巢等部位轉(zhuǎn)移而來(lái)［6］。約2/3的原發(fā)性腺癌發(fā)自膀胱腔，尤其是后壁和三角區(qū)，為非臍尿管腺癌；1/3源自臍尿管殘留，發(fā)自頂壁和前壁，為臍尿管腺癌［6］。我們的數(shù)據(jù)中，66.0%為非臍尿管腺癌，34.0%為臍尿管腺癌，與文獻(xiàn)描述相符。關(guān)于原發(fā)性非臍尿管腺癌和臍尿管腺癌生存率的差異存在爭(zhēng)議，WRIGHT等［7］認(rèn)為臍尿管癌的預(yù)后明顯好于非臍尿管癌，而MOSTOFI等［8］研究認(rèn)為臍尿管腺癌與預(yù)后明顯較差相關(guān)。本研究結(jié)果表明臍尿管腺癌患者與非臍尿管腺癌患者之間生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.969）。

膀胱腺癌的臨床癥狀與尿路上皮癌類似，但其壁內(nèi)生長(zhǎng)導(dǎo)致血尿、尿路刺激征等癥狀出現(xiàn)較晚，導(dǎo)致診斷時(shí)分期較晚，75%的尿路上皮癌患者診斷時(shí)處于淺表階段（Ta～T1），而此階段僅在5%的膀胱腺癌中發(fā)生［9］，與膀胱腺癌預(yù)后差有關(guān)。我們的病例中無(wú)臨床癥狀的病例占9.4%（5/53），有臨床表現(xiàn)的占 90.6%（48/53），其中 64.2%（34/53）表現(xiàn)為肉眼血尿，11.3%（6/53）表現(xiàn)為尿路刺激征，15.1%（8/53）表現(xiàn)為疼痛。單因素分析示臨床表現(xiàn)不是影響預(yù)后的因素。

在許多研究中，腫瘤分期，病理分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是重要的預(yù)后指標(biāo)［3，10-11］。但在我們的病例中，腫瘤分期與生存期之間無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，可能與大部分病例腫瘤分期均為pT2期有關(guān)。我們的數(shù)據(jù)顯示病理分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均為影響膀胱腺癌患者術(shù)后生存率的因素，多因素分析表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（RR=9.15，P=0.032）是膀胱腺癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。根據(jù)病理類型，膀胱腺癌可分為6型：非特殊型腺癌；黏液腺癌，又稱膠樣癌；透明細(xì)胞癌；印戒細(xì)胞癌；腸型腺癌和混合型腺癌［12］。ANDERSTR?M 等［13］認(rèn)為黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌分化差。但在我們的數(shù)據(jù)中，盡管印戒細(xì)胞癌有較強(qiáng)的侵襲性，組織學(xué)亞型不是獨(dú)立的預(yù)后因素。

膀胱腺癌首選手術(shù)治療。因就診時(shí)大多數(shù)已屬局部晚期，非臍尿管腺癌首選根治性膀胱切除術(shù)，臍尿管腺癌首選擴(kuò)大性膀胱部分切除術(shù)［14-15］，不建議行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)［11，16-17］。邢錢偉等［18］提出二次電切可以作為診治早期非臍尿管腺癌的一種探索性手段。手術(shù)方式不是影響預(yù)后的因素，因?yàn)樾g(shù)式的選擇主要依賴是否為臍尿管癌、臨床分期、病理分級(jí)、機(jī)體自身狀況以及患者意愿等因素，因此對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響。ZAGHLOUL等［19］認(rèn)為術(shù)后放療通過(guò)其對(duì)局部癥狀的改善提高無(wú)病生存期；而THOMAS等［20］不建議放療作為膀胱腺癌患者的治愈性或輔助性治療。化療常作為合并轉(zhuǎn)移患者的拯救性治療或術(shù)后防止復(fù)發(fā)的綜合治療，唐云強(qiáng)等［21］報(bào)道吉西他濱與順鉑動(dòng)脈灌注化療治療膀胱腺癌安全有效，但化療對(duì)膀胱腺癌的有效性仍要進(jìn)一步評(píng)估。本研究中，術(shù)后放療不是影響預(yù)后的因素，而化療（RR=10.30，P=0.005）是獨(dú)立的預(yù)后因素，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)患者能從放療和化療中明顯受益。

由于本研究的隨訪時(shí)間較短，中位隨訪時(shí)間僅為27.3個(gè)月，高分期病例較少（pT3期6例，pT4期3例），且納入因素之間可能存在一定干擾，因此COX回歸分析結(jié)論可能存在誤差，可能需要更大樣本的資料來(lái)增加結(jié)論的說(shuō)服力。

總之，膀胱腺癌是預(yù)后較差的一種膀胱惡性腫瘤的罕見(jiàn)亞型，惡性程度高，分期晚，易轉(zhuǎn)移，首選手術(shù)治療，放、化療不能使患者明顯受益。