李奔，薛鸞

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）是一種主要累及外分泌腺體的慢性系統(tǒng)性自身免疫病。除累及涎腺和淚腺導致口干眼干外，還可累及腺體外其他器官而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害。迄今為止，國內外對pSS尚無肯定有效的全身治療藥物，對于僅有干燥癥狀的患者，主要是采取改善環(huán)境濕度、人工淚液等局部替代治療以及毛果蕓香堿、西維美林等促分泌治療；對于有腺體外損害的患者，目前常用藥物仍是糖皮質激素和免疫抑制劑，嚴重者可選擇靜脈注射丙種球蛋白、生物制劑、血漿置換等，治療藥物的選擇主要根據(jù)疾病的累及部位、活動度和嚴重程度而定。本文重點歸納了干燥綜合征（SS）腺體外損害的治療進展，希望可以對干燥綜合征的臨床治療有所幫助。

1 糖皮質激素和免疫抑制劑的應用

1.1 皮膚病變 環(huán)形紅斑可影響約10%的pSS患者，糖皮質激素可作為局部治療的主要藥物［1］，隨著病情的加重出現(xiàn)廣泛難治的病變時，可全身用藥。一項58例的隨機對照試驗（RCT）支持羥氯喹作為首選藥物［2］。一項非隨機、無對照臨床研究認為甲氨蝶呤可作為治療環(huán)形紅斑的二線藥物［3］。此外根據(jù)病情可選擇糖皮質激素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等［1］。當pSS患者皮膚出現(xiàn)紫癜、潰瘍、蕁麻疹、甲周梗塞、微梗死等血管炎表現(xiàn)，特別是伴有內臟血管炎時，提示預后不良，此時應全身使用糖皮質激素，必要時可進行沖擊治療，或聯(lián)合其他免疫抑制藥物［1］。

1.2 肌肉骨骼 肌肉骨骼癥狀主要包括非侵蝕性關節(jié)炎/關節(jié)痛和肌痛/肌炎。在早期的回顧性和開放性研究中，羥氯喹被證實對pSS的關節(jié)痛有效［4］，但這一點在近期一個以干燥癥狀緩解為主要終點的RCT研究中卻未被證實［5］?；陬愶L濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療經驗，甲氨喋呤和來氟米特以及低劑量糖皮質激素也可用于治療pSS的關節(jié)癥狀。當pSS伴有肌炎時，盡管目前沒有相關的RCT研究支持，糖皮質激素仍應作為主要的一線治療藥物，并根據(jù)肌炎的嚴重程度選擇口服或是靜脈沖擊治療，其中高疾病活動者應同時給予免疫抑制劑以增強療效、幫助撤減糖皮質激素［1］。在免疫抑制劑的使用方面，可首先考慮甲氨蝶呤［6］，當甲氨蝶呤治療失敗時，可選擇硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司以及環(huán)孢素等。針對炎性肌肉骨骼痛的治療，2016年干燥綜合征基金會臨床實踐指南委員會給出了推薦（圖1）［7］。

1.3 呼吸系統(tǒng) 間質性肺?。↖LD）是pSS患者呼吸系統(tǒng)最常見的受累表現(xiàn)，該類患者若肺組織受累面積＜10%、一氧化碳彌散量＞65%、無呼吸道癥狀，并不需要立即治療，患者可每半年隨訪1次胸部CT評估病情。對于癥狀更嚴重的患者，可口服或靜脈注射中等劑量糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。免疫抑制劑主要選用環(huán)磷酰胺，此外，基于臨床經驗也可選用霉酚酸酯、硫唑嘌呤和環(huán)孢素等。

pSS并發(fā)肺動脈高壓（PAH）雖然不如ILD常見，但易導致心功能下降，嚴重者預后差。針對pSS原發(fā)病的治療可能對改善和穩(wěn)定pSS相關PAH病情有幫助［8］，但證據(jù)尚不充足。臨床上免疫抑制的治療方案多借鑒系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關PAH的經驗來選擇糖皮質激素及環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等藥物［9］。

Fig.1 Recommendations for the treatment of inflammatory musculoskeletal pain in Sjogren’s syndrome圖1 干燥綜合征炎性肌肉骨骼痛的治療推薦

1.4 泌尿系統(tǒng) 間質性腎炎是pSS患者腎活檢中最常見的病理表現(xiàn)，其中遠端腎小管較近端腎小管更易累及，約占所有pSS間質性腎炎的92%［10］。而腎小球腎炎相對少見。到目前為止，pSS腎受累的治療既不規(guī)范，也沒有指南及RCT研究證據(jù)支持。然而鑒于自身免疫反應在發(fā)病機制中的作用，糖皮質激素和免疫抑制劑可作為治療選擇。一項小型研究顯示霉酚酸酯對pSS患者血清肌酐及腎小球濾過率有顯著改善作用［11］。環(huán)磷酰胺也在一些小的病例報告中被證實有效［12］，但因間質性腎炎隨病程進展，腎功能損害并不明顯，且考慮環(huán)磷酰胺的不良反應，故已不被建議用于間質性腎炎［1，9］。而無論是環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或霉酚酸酯均可用于膜增生性腎小球腎炎的維持治療［13］。環(huán)孢素、他克莫司等被證實對pSS間質性膀胱炎有較好療效［14-15］。

1.5 神經系統(tǒng) 對于pSS相關神經系統(tǒng)疾病，目前沒有RCT研究對其治療方法的有效性進行評估。根據(jù)臨床經驗，無論是周圍神經系統(tǒng)病變還是中樞神經系統(tǒng)病變，在病情活動和進展時，都應給予糖皮質激素治療，必要時聯(lián)合免疫抑制劑。免疫抑制劑中環(huán)磷酰胺最常用［16］，霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等可用于維持治療［17］。對于急性發(fā)作、病情兇險的中樞神經系統(tǒng)病變患者，可予糖皮質激素和免疫抑制劑沖擊治療。

1.6 消化系統(tǒng) pSS肝臟受累在臨床中非常普遍，常合并原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）等自身免疫性肝病。多數(shù)pSS自身免疫損害導致的肝損傷患者早期對激素及免疫抑制劑敏感。PBC首選的治療藥物是熊去氧膽酸［18］，當遇到難治性PBC時，可聯(lián)合使用甲氨喋呤［19］等其他藥物，但目前尚缺乏pSS合并PBC使用熊去氧膽酸的臨床研究［9］。pSS合并自身免疫性肝炎時應予激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療。

1.7 血液系統(tǒng) pSS可引起自身免疫性血細胞減少，如程度較重可予中、高劑量糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑和/或達那唑治療，嚴重的活動性患者應給予糖皮質激素沖擊治療。

2 生物制劑的應用

雖然生物制劑在類風濕關節(jié)炎、脊柱關節(jié)炎等風濕病治療中的療效已得到證實，但其在pSS中的作用仍不明了。一項10 414例患者的大規(guī)模調查研究發(fā)現(xiàn)，在pSS患者中，生物制劑的使用多是針對其并發(fā)的其他自身免疫性疾病，而針對性治療pSS時，生物制劑仍然使用較少［20］。總結近年的研究，對pSS腺體外系統(tǒng)累及的生物制劑的使用多集中在rituximab，其他部分生物制劑如epratuzumab、belimumab等的使用正在研究中。

2.1 Rituximab 臨床一系列小樣本、開放性、回顧性研究和病例報告表明，rituximab可以在部分嚴重的pSS患者中使用，對腺體外表現(xiàn)，如腎臟受累、血液系統(tǒng)受累、血管炎等有一定的改善作用，特別是在常規(guī)治療無效時建議使用［21-23］。如當患者合并嚴重肌炎，建議rituximab單獨或聯(lián)合糖皮質激素及免疫抑制劑使用［24］。一項200例患者的隨機雙盲對照研究證實了rituximab可改善難治性肌炎患者的肌力及肌酸激酶水平［25］。pSS相關性腎炎病情進展迅速時，亦可考慮使用rituximab，特別是基于狼瘡腎炎的療效和經驗證據(jù)，rituximab可用于增生性病變患者［26］。感覺神經節(jié)神經元或感覺性共濟失調神經病變等嚴重的神經系統(tǒng)受累往往也難以治療，rituximab在多項研究中被證明應用前景廣闊［27-29］，甚至可以作為視神經脊髓炎的一線治療藥物［30］。此外，對于pSS并發(fā)難治性血小板減少、血栓性血小板減少性紫癜、pSS相關冷球蛋白血癥出現(xiàn)全身癥狀者也可考慮選擇rituximab［31］。法國一項注冊研究分析顯示，69%的pSS患者使用rituximab后系統(tǒng)癥狀可得到改善，同時有利于激素的撤減［32］。但在一項120例患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中卻未發(fā)現(xiàn)rituximab在治療pSS中的優(yōu)勢超過其他免疫抑制劑，且結果顯示其療效有限［30］。同時，rituximab因不能改變pSS患者唾液腺中免疫球蛋白產生細胞的克隆性擴增，故停止治療后病情易復發(fā)，降低了其臨床使用價值。

盡管rituximab所致的嚴重損害罕見，但對于使用rituximab的pSS患者，仍應密切觀察有無以下情況：輸液反應；進行性多灶性白質腦病；乙型肝炎再激活乃至可能的爆發(fā)性肝炎；嚴重的黏膜皮膚反應；感染；腸梗阻和穿孔；心律失常、心絞痛；血細胞減少；嚴重的細菌、病毒或真菌感染；在懷孕及哺乳期間，必須仔細衡量風險及益處；醫(yī)生應該避免對使用rituximab的患者使用活疫苗［29］。

2.2 其他生物制劑 除rituximab，其他類型生物制劑也被用于pSS腺體外系統(tǒng)受累患者的治療，部分生物制劑被證實對受累系統(tǒng)或疾病活動度等存在影響，也有部分生物制劑已被證實不適合用于pSS腺體外損害，還有一些潛在的生物制劑對pSS的作用有待發(fā)掘（表1）。

3 其他治療

3.1 靜脈注射丙種球蛋白 pSS合并肌炎、慢性炎性脫髓鞘多神經?。?7］以及自身免疫性血細胞減少等病情較重時，可考慮靜脈注射丙種球蛋白，通常為0.4 g/（kg·d），連用3～5 d，必要時可重復使用。

3.2 血漿置換 pSS患者病情危重、難治，并存在大量自身抗體時，可考慮聯(lián)合使用血漿置換。如膜增生性腎小球腎炎、重癥混合型冷球蛋白血癥相關性血管炎、感覺神經節(jié)神經元或感覺性共濟失調神經病變、中樞神經系統(tǒng)病變以及血栓性血小板減少性紫癜等。

Tab.1 The application of biological medications in extraglandular damage of Sjogren syndrome表1 其他生物制劑在干燥綜合征腺體外損害中的應用

4 小結與展望

pSS腺體外系統(tǒng)受累患者大多經治療后可緩解，預后較好。少數(shù)威脅生命的病變主要是治療效果欠佳的血管炎或冷球蛋白血癥、進展性肺纖維化、中樞神經系統(tǒng)受累以及神經節(jié)神經疾病等。目前對這些危重患者的治療方案選擇主要根據(jù)開放標簽的臨床研究、病例報告，類似疾?。ㄑ苎缀拖到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）和專家意見提供的數(shù)據(jù)。治療主要包括免疫抑制劑、高劑量糖皮質激素，在更加嚴重的情況下還應使用激素、環(huán)磷酰胺沖擊治療，必要時聯(lián)合使用靜注人免疫球蛋白或血漿置換、生物制劑等。

分析pSS全身治療缺乏療效的原因時發(fā)現(xiàn)，除了藥物本身可能療效欠佳的因素外，研究所采用的分類標準、應答及達標標準不一致以及入選標準合適度欠佳等均應考慮在內。針對這些問題，如果日后臨床研究在考慮將分類標準和患者選擇標準更加一致化的基礎上，根據(jù)不同的治療目的采用不同的觀察終點，如針對腺體癥狀的治療終點選擇腺體大小、質地和組織病理學改變?yōu)槟繕耍槍ο袤w外表現(xiàn)采用EULAR干燥綜合征疾病活動度指數(shù)（ESSDAI）進行評估等，則會使研究藥物的有效性和安全性結果更加具有說服力。隨著pSS免疫病理機制的不斷明了，治療新靶點會不斷呈現(xiàn)，這使得將來可以針對患者疾病所涉及的具體機制選擇個體化靶向治療，從而實現(xiàn)真正的精準醫(yī)療。