朱慎慎，吳照科，胡艷敏

目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）作為冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的最重要的策略已普遍應(yīng)用于臨床。然而，支架植入可能損傷靶血管，導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄（ISR）［1］。在ISR的形成過(guò)程中，持續(xù)的炎癥反應(yīng)是血管內(nèi)膜形成和再狹窄的關(guān)鍵［2］。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一個(gè)新近發(fā)現(xiàn)的對(duì)血管炎癥具有高敏感度和特異度的生物標(biāo)志物［3］。Lp-PLA2作為炎癥因子參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程［4］。因此，血漿Lp-PLA2水平可能是ISR發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于血漿Lp-PLA2水平與ISR的研究較少且結(jié)果不一。本研究旨在探討Lp-PLA2與PCI術(shù)后ISR發(fā)生的關(guān)系及其對(duì)ISR發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床更早期地識(shí)別ISR提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月—2016年6月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院的冠心病患者208例，男131例，女77例，平均年齡（61.34±8.47）歲。所有患者均在我院行冠狀動(dòng)脈造影檢查確診為冠心病并行支架植入術(shù)，冠心病的診斷依據(jù)2007年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHC）指南標(biāo)準(zhǔn)?；颊咝g(shù)后均給予雙聯(lián)抗血小板聚集、他汀類(lèi)及其他冠心病二級(jí)預(yù)防藥物；均于術(shù)后6～18個(gè)月內(nèi)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。根據(jù)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，將患者分為ISR組29例，支架內(nèi)無(wú)再狹窄（NISR）組179例。ISR診斷標(biāo)準(zhǔn)：PCI術(shù)后復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)原支架內(nèi)或支架近、遠(yuǎn)端各5 mm內(nèi)節(jié)段管腔直徑狹窄程度≥50%［5］。2組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of age,gender,body mass index and smoking history between the two groups表1 2組間年齡、性別、BMI及吸煙史的比較

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）術(shù)前冠狀動(dòng)脈造影顯示左主干管腔狹窄程度＞50%，分支血管管腔狹窄程度＞75%。（3）成功置入1個(gè)或多個(gè)雷帕霉素藥物洗脫支架。（3）術(shù)后6～18個(gè)月內(nèi)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。（4）根據(jù)指南標(biāo)準(zhǔn)圍手術(shù)期綜合管理。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有PCI史或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（CABG）史。（2）伴嚴(yán)重左心功能不全，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜0.35。（3）伴嚴(yán)重肝腎功能損傷（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞2倍正常參考值上限、肌酐＞2倍正常參考值上限）。（4）伴其他類(lèi)型心臟?。ㄈ绶屎裥孕募〔?、擴(kuò)張性心肌病、嚴(yán)重瓣膜性心臟病等）。（5）伴自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、急慢性感染性疾病。（6）伴甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥。

1.3 方法

1.3.1 一般資料比較 記錄所有患者的一般資料、吸煙史和基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕翰?、2型糖尿?。┦?，并記錄術(shù)后服藥情況（患者至少服用1年的氯吡格雷，如考慮對(duì)氯吡格雷不敏感的，檢測(cè)基因多態(tài)性及血小板抑制率，根據(jù)結(jié)果個(gè)體化用藥，本次研究中所有患者均應(yīng)用的氯吡格雷和阿司匹林腸溶片進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板聚集，同時(shí)大部分服用他汀類(lèi)藥物、β受體阻斷劑及ACEI/ARB類(lèi)藥物等）、冠狀動(dòng)脈造影及支架置入情況（血管病變支數(shù)、支架數(shù)量、長(zhǎng)度、直徑）。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均于首次入院后次日清晨空腹12 h采取肘正中靜脈血5 mL，使用北京萬(wàn)泰德瑞診斷技術(shù)有限公司的Au5821全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、空腹血糖、總膽紅素（T-BIL）；采用離子交換高壓液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbAlc），試劑盒購(gòu)自上海華臣生物試劑有限公司；采用氯化酶法測(cè)定N端前腦鈉肽（NT-proBNP，試劑盒購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品有限公司）；由專(zhuān)業(yè)超聲醫(yī)師應(yīng)用日立HV-Preirus超聲診斷儀測(cè)定LVEF。

所有患者分別在首次PCI術(shù)前、首次PCI術(shù)后6～18個(gè)月復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，檢查前空腹12 h以上，另抽取靜脈血3 mL（采集血樣前至少低脂飲食及戒酒1 d），采用雙抗體夾心免疫層析法檢測(cè)血漿Lp-PLA2水平（儀器為北京熱景上轉(zhuǎn)發(fā)光分析儀），計(jì)算ΔLp-PLA2＝復(fù)診時(shí)Lp-PLA2水平-首次PCI術(shù)前Lp-PLA2水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)M（P25，P75）表示，2組間比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；定性資料描述以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)單因素分析有意義的變量進(jìn)行多元Logistic逐步回歸分析發(fā)生ISR的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間一般臨床指標(biāo)比較 ISR組較NISR組2型糖尿病史比例升高，LDL-C及HbA1c水平增高，而T-BIL降低（P＜0.05），其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.2 2組患者冠狀動(dòng)脈情況及支架植入情況的比較 2組間病變支數(shù)及支架植入個(gè)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與NISR組相比，ISR組支架長(zhǎng)度偏長(zhǎng)，而支架直徑偏?。≒＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 2組患者血漿Lp-PLA2水平的比較 組間比較：ISR組首次PCI術(shù)前Lp-PLA2水平、復(fù)診時(shí)Lp-PLA2水平及ΔLp-PLA2均高于NISR組（P＜0.01）。組內(nèi)比較：ISR組復(fù)診時(shí)Lp-PLA2水平高于首次PCI術(shù)前，而NISR組復(fù)診時(shí)Lp-PLA2水平則低于首次PCI術(shù)前（P＜0.01），見(jiàn)表4。

2.4 多元Logistic回歸分析 以是否2型糖尿?。o(wú)=0，有=1）、LDL-C、HbA1c、T-BIL、支架長(zhǎng)度、支架直徑和ΔLp-PLA2為自變量，因變量為是否發(fā)生ISR（否=1，是=2），進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：T-BIL升高、較大支架直徑為ISR發(fā)生的保護(hù)性因素，ΔLp-PLA2增大為ISR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表5。

2.5 ΔLp-PLA2對(duì)ISR的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制ΔLp-PLA2對(duì)ISR預(yù)測(cè)能力的受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)，其曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.862（95%CI為0.785～0.941）；其最佳截?cái)帱c(diǎn)為20.68μg/L，此時(shí)敏感度為79%，特異度為83%，見(jiàn)圖1。

Fig.1 The ROC curve of ΔLp-PLA2 to ISR圖1 ΔLp-PLA2對(duì)ISR預(yù)測(cè)能力的ROC曲線(xiàn)

3 討論

PCI是目前冠心病的重要治療手段，ISR等術(shù)后并發(fā)癥也成為了目前研究的熱點(diǎn)及難題［6］。ISR的發(fā)生嚴(yán)重影響了PCI的療效，目前，盡管使用了藥物涂層支架、延長(zhǎng)雙重抗血小板聚集藥物療程、強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物和其他治療方法來(lái)減少PCI術(shù)后ISR的發(fā)生，但其發(fā)生率仍然很高，達(dá)5%～15%［7］。冠狀動(dòng)脈造影是目前診斷ISR的主要手段，但因其是有創(chuàng)檢查，難以廣泛開(kāi)展；因此，找到可用于再狹窄預(yù)測(cè)的高準(zhǔn)確度且檢測(cè)快速、簡(jiǎn)單的生物標(biāo)志物極為重要。Lp-PLA2作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物，由于其對(duì)血管炎癥高敏感性和特異性的特征，已經(jīng)引起了許多關(guān)注［8-9］。

Tab.2 Comparison of the clinical data between the two groups表2 2組患者一般臨床指標(biāo)比較

Tab.3 Comparison of coronary artery conditions and stent implantation between the two groups表3 2組患者冠脈情況及支架植入情況的比較

Tab.4 Comparison of plasma levels of Lp-PLA2 and ΔLp-PLA2 between the two groups表4 2組血漿Lp-PLA2水平及ΔLp-PLA2比較（μg/L）

Tab.5 Logistic regression analysis of the risk factors in ISR表5 ISR發(fā)生危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

研究表明，ISR的發(fā)生受多種因素影響，如年齡、吸煙史、高血壓、高血脂、糖尿病及術(shù)后服藥史［2］；病變血管的部位及內(nèi)徑，病變血管的特點(diǎn)（彌漫性病變、長(zhǎng)病變、慢性閉塞性病變、開(kāi)口部病變、分叉病變、成角及嚴(yán)重鈣化病變）［10］；支架的數(shù)量、直徑、長(zhǎng)度［5］，支架的種類(lèi)、材料［11］；血清肌酐［12］、尿酸、血清膽紅素水平［13］等。本研究結(jié)果顯示，ISR組2型糖尿病比例、LDL-C、HbAlc、支架長(zhǎng)度均高于NISR組，支架直徑、T-BIL水平低于NISR組，提示這些因素可能與PCI術(shù)后發(fā)生ISR相關(guān)，通過(guò)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)較大的支架直徑和較高的T-BIL水平是ISR的保護(hù)性因素，與目前多數(shù)的研究結(jié)果一致，但本研究的局限性在于未將病變血管的部位、內(nèi)徑及特點(diǎn)納入研究。

ISR的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖和遷移，以及持續(xù)的血管炎癥是ISR發(fā)生的主要機(jī)制［14］。Lp-PLA2是新近發(fā)現(xiàn)的一種具有強(qiáng)烈促炎作用的生物標(biāo)志物。有研究表明，高水平的Lp-PLA2與心腦血管疾病獨(dú)立相關(guān)，Lp-PLA2可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化［15］。然而，Lp-PLA2水平與ISR是否有關(guān)仍不清楚。目前有關(guān)兩者關(guān)系的研究較少且結(jié)果不一。Moldoveanu等［16］研究表明，Lp-PLA2的基線(xiàn)水平與ISR的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)，而Zheng等［17］研究結(jié)果則相反，陳芡茹等［18］發(fā)現(xiàn)復(fù)診時(shí)較高的LP-PLA2水平是ISR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素且可預(yù)測(cè)ISR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示ISR組首次PCI術(shù)前和復(fù)診時(shí)血漿Lp-PLA2水平以及ΔLp-PLA2均較NISR組升高，且ISR組PCI術(shù)后復(fù)診時(shí)血漿Lp-PLA2水平較術(shù)前升高，而在NISR組則降低，表明PCI術(shù)前和復(fù)診時(shí)血漿Lp-PLA2水平及PCI術(shù)后血漿Lp-PLA2持續(xù)升高均與ISR發(fā)生相關(guān)。Logistic回歸分析顯示，較高的ΔLp-PLA2是ISR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明PCI術(shù)后血漿Lp-PLA2水平升高越高，ISR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。對(duì)ISR發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值分析表明ΔLp-PLA2可以預(yù)測(cè)PCI后ISR的敏感度和特異度均較高。分析原因考慮為：LpPLA2是一種主要由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞產(chǎn)生的酶，分泌并釋放至循環(huán)血液中后主要與LDL-C相結(jié)合。LDL-C會(huì)在Lp-PLA2的作用下分解為溶血磷脂酰膽堿和氧化非酯化脂肪酸，這兩個(gè)底物能強(qiáng)有力地趨化炎癥細(xì)胞，促進(jìn)血小板激活和聚集，削弱血管內(nèi)皮功能，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，導(dǎo)致新內(nèi)膜的形成和再狹窄的發(fā)生［19］。Lp-PLA2主要由斑塊中的細(xì)胞產(chǎn)生，并不像其他的炎癥因子可以由其他組織產(chǎn)生，因此Lp-PLA2是一種反映血管炎癥的特異性指標(biāo)。Colley等［20］報(bào)道，血漿Lp-PLA2水平與斑塊內(nèi)Lp-PLA2的水平是高度相關(guān)的。因此，結(jié)合本研究，筆者認(rèn)為血漿Lp-PLA2水平可以準(zhǔn)確地反映斑塊中Lp-PLA2水平，從而反映血管炎癥的嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)ISR的發(fā)生。因此，PCI術(shù)前、術(shù)后定期監(jiān)測(cè)血漿Lp-PLA2對(duì)ISR判斷有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，ΔLp-PLA2與PCI術(shù)后ISR的發(fā)生呈獨(dú)立正相關(guān)，其可以作為PCI術(shù)后ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便的預(yù)測(cè)因子。針對(duì)冠心病PCI術(shù)后的患者，于PCI術(shù)前、術(shù)后定期監(jiān)測(cè)血漿Lp-PLA2水平，可以幫助臨床醫(yī)師及早發(fā)現(xiàn)和診斷ISR，進(jìn)一步提高療效。但由于本研究為單中心小樣本，有一定的局限性，研究結(jié)果還有待多中心大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。