李小芬

摘 要 目的：旨在為制藥企業(yè)規(guī)范藥品數(shù)據(jù)管理提供借鑒和指導(dǎo)。方法：對2015年12月—2018年2月飛行/跟蹤檢查通報(bào)的涉及數(shù)據(jù)可靠性的缺陷項(xiàng)進(jìn)行分析。結(jié)果：國家總局在官網(wǎng)上發(fā)布的飛行/跟蹤檢查通報(bào)共63家次，涉及數(shù)據(jù)可靠性問題的有56家次，占89%。通報(bào)提及的數(shù)據(jù)可靠性違規(guī)問題可歸納為5類問題，發(fā)生比例最高的是批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄和物料臺(tái)賬等記錄的真實(shí)性和準(zhǔn)確性問題，占39.4%。結(jié)論：制藥企業(yè)只有建立完善的質(zhì)量管理體系、切實(shí)提高藥品生產(chǎn)過程的合規(guī)性，才能確保藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

關(guān)鍵詞 飛行檢查 跟蹤檢查 數(shù)據(jù)可靠性

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2018）11-0071-04

Analysis of data integrity on unannounced/follow-up inspection bulletins issued by Chinese Food and Drug Administration

LI Xiaofen*

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To provide reference and guidance for pharmaceutical manufacturers to regulate drug data management. Methods： The defects of the data integrity on unannounced/follow-up inspection bulletins issued from Dec.， 2015 to Feb.， 2018 were analyzed. Results： CFDA issued a total of 63 unannounced/follow-up inspection bulletins on the official website， in which there were 56 bulletins involved in data integrity， accounting for 89%. The data integrity violations mentioned in the bulletins could be classified into 5 types of problems. The highest proportion is the authenticity and accuracy of batch production records， batch inspection records and material accounts， accounting for 39.4%. Conclusion： Pharmaceutical manufacturers can ensure the safety， effectiveness and quality control of drugs only by establishing a sound quality management system and effectively improving the compliance of drug production processes.

KEy WORDS unannounced inspection； follow-up inspection； data integrity

飛行檢查是食品藥品監(jiān)管部門針對行政相對人開展的不預(yù)先告知的監(jiān)督檢查，是跟蹤檢查的一種形式，具有突擊性、獨(dú)立性、高效性等特點(diǎn)。2006 年，國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布了《藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定》，2012年發(fā)布《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)飛行檢查工作程序（試行）》，在控制藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、打擊違法違規(guī)行為等方面發(fā)揮了非常重要作用[1-2]。為適應(yīng)當(dāng)前監(jiān)管形勢的變化和“四個(gè)最嚴(yán)”的總體要求，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱為“國家總局”）于2015年6月29日頒布了《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》（自2015年9月1日起施行）[3]，該辦法規(guī)定了食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)對飛行檢查情況予以公開的原則和信息通報(bào)與報(bào)告的義務(wù)。自2014年10月23日起，國家總局官網(wǎng)設(shè)立了“藥品飛行檢查”專欄，用于通報(bào)飛行/跟蹤檢查情況[4]，該專欄通報(bào)的一般為重大或者典型案件。目前通報(bào)里公布的信息包括被檢查企業(yè)基本情況，檢查的基本情況，涉嫌違法違規(guī)行為的具體情況以及具體的“處理措施”。

本文統(tǒng)計(jì)了2015年12月—2018年2月國家總局在官網(wǎng)上發(fā)布的飛行/跟蹤檢查通報(bào)[4]，對通報(bào)中提及的數(shù)據(jù)可靠性違規(guī)問題做分類梳理，旨在為制藥企業(yè)規(guī)范藥品數(shù)據(jù)管理提供借鑒和指導(dǎo)。

1 資料和方法

資料來源：收集整理了2015年12月—2018年2月國家總局在官網(wǎng)上發(fā)布的飛行/跟蹤檢查通報(bào)共63篇。

分析方法和觀察指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)通報(bào)的企業(yè)分布情況，著重分析涉及數(shù)據(jù)可靠性的缺陷項(xiàng)并將這些缺陷項(xiàng)進(jìn)行歸納分析。

2 結(jié)果

國家總局在官網(wǎng)上發(fā)布的飛行/跟蹤檢查通報(bào)共63家次（飛行和跟蹤檢查各48和15家次），涉及數(shù)據(jù)可靠性的有56家次，占89%。2016和2017年飛行/跟蹤檢查通報(bào)的數(shù)量分別為24和29家次，涉及數(shù)據(jù)可靠性的分別為22和23家次，這兩年總體情況基本持平。通報(bào)中中藥生產(chǎn)企業(yè)比例最高，占44%，其次是化藥生產(chǎn)企業(yè)，占25%（圖1）。飛行檢查中，由投訴舉報(bào)啟動(dòng)檢查的比例最高（40%），其次是藥品抽樣檢驗(yàn)的原因（19%），再次是2017年國家藥品檢查計(jì)劃（6%），還有29%的檢查在通報(bào)中未說明檢查的啟動(dòng)原因。

通報(bào)提及的數(shù)據(jù)可靠性違規(guī)問題可歸納為5類問題，各類違規(guī)問題的具體表現(xiàn)及其發(fā)生頻次等情況見表1。

對涉及數(shù)據(jù)完整性問題的被通報(bào)企業(yè)所采取處理措施主要有：收回被檢查企業(yè)相關(guān)《藥品GMP證書》（56家，占100%），立案調(diào)查（37家，占66%），產(chǎn)品召回（29家，占52%）。其他處理措施還包括封存庫存、責(zé)令停產(chǎn)、監(jiān)督企業(yè)對相關(guān)產(chǎn)品采取風(fēng)險(xiǎn)管控措施等。

3 討論

近年來國家總局對藥企的檢查力度不斷加強(qiáng)，也開始加強(qiáng)了數(shù)據(jù)可靠性的檢查。國內(nèi)外藥政監(jiān)管部門在檢查過程中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)可靠性方面的缺陷數(shù)量一直在增加，很多藥企往往因?yàn)閿?shù)據(jù)可靠性問題而導(dǎo)致檢查不通過[5]。數(shù)據(jù)管理是藥品質(zhì)量管理體系的一部分，數(shù)據(jù)可靠性是質(zhì)量體系的基本要求，也是GMP的基本要求。如何解決數(shù)據(jù)可靠性問題是我國藥企面臨的一個(gè)共同問題。本研究中通報(bào)提及的數(shù)據(jù)可靠性違規(guī)問題發(fā)生比例最高的是批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄和物料臺(tái)賬等記錄的真實(shí)性和準(zhǔn)確性問題，占39.4%，說明關(guān)于記錄方面的問題相對集中，數(shù)據(jù)可靠性方面存在共性問題。其次是未能遵守工藝規(guī)程或核準(zhǔn)的處方和工藝進(jìn)行生產(chǎn)，占21.1%，再次是檢驗(yàn)原始記錄作假或選擇使用數(shù)據(jù)問題及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)未進(jìn)行充分有效的控制問題，各占18.3%。這些數(shù)據(jù)可靠性問題的表現(xiàn)與美國FDA警告信中的主要表現(xiàn)存在一定差異[6-7]，但存在一定的共性問題，如選擇使用數(shù)據(jù)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)權(quán)限控制問題和記錄不及時(shí)等問題。本研究結(jié)果顯示，國家總局飛行/跟蹤檢查通報(bào)中公開通報(bào)的企業(yè)均被收回相關(guān)GMP證書，立案調(diào)查的占66%，產(chǎn)品召回的占52%。通報(bào)中公布的是重大或者典型案件，檢查發(fā)現(xiàn)問題一般性質(zhì)比較嚴(yán)重，盡管不能代表我國制藥企業(yè)在數(shù)據(jù)可靠性方面存在的問題和現(xiàn)狀，但至少可以為我們在實(shí)際操作層面如何加強(qiáng)數(shù)據(jù)可靠性的合規(guī)性提供借鑒作用。為了保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，加強(qiáng)數(shù)據(jù)可靠性的合規(guī)性建設(shè)是很多藥企面臨的共同問題，可以有針對性地從以下方面著手改進(jìn)。

1）記錄管理方面 近幾年檢查中，數(shù)據(jù)和記錄管理規(guī)范相關(guān)的缺陷項(xiàng)一直有增不減，藥品監(jiān)管部門對于記錄的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、及時(shí)性和完整性越來越關(guān)注[7]。GMP 記錄應(yīng)該真實(shí)反映藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的全過程，這些記錄包括批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、檢驗(yàn)報(bào)告書和物料出入庫臺(tái)賬等。為了保證記錄的可靠性，應(yīng)該在活動(dòng)進(jìn)行時(shí)同步完成批生產(chǎn)或批檢驗(yàn)記錄，批生產(chǎn)記錄或檢驗(yàn)記錄等應(yīng)受控并記錄關(guān)鍵的生產(chǎn)參數(shù)、操作過程和原始數(shù)據(jù)等，這有利于對產(chǎn)品的生產(chǎn)或檢驗(yàn)過程進(jìn)行追溯和回顧，也有利于質(zhì)量控制人員對記錄進(jìn)行審核。數(shù)據(jù)可靠性問題除了客觀缺陷外，可能存在主觀造假。主觀造假是不可逾越的底線，往往容易產(chǎn)生較大的藥品質(zhì)量隱患，應(yīng)嚴(yán)格杜絕。本次研究發(fā)現(xiàn)通報(bào)中未按注冊批準(zhǔn)的處方或工藝生產(chǎn)，或違規(guī)添加的問題所占比例也較高，這類問題往往容易引發(fā)批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄和物料臺(tái)賬等一系列問題，存在主觀造假的嫌疑。我們藥企應(yīng)該重視處方或生產(chǎn)工藝的合規(guī)性問題，對于有必要進(jìn)行處方或生產(chǎn)工藝變更的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)及早按照法規(guī)要求對處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和申報(bào)，獲得批準(zhǔn)之后方可實(shí)施。

2）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)方面 一方面制定政策和相關(guān)SOP并對操作人員加強(qiáng)培訓(xùn)，對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)實(shí)行有效的分級(jí)控制，在計(jì)算機(jī)上設(shè)置限定系統(tǒng)時(shí)間的修改，開啟審計(jì)追蹤功能，嚴(yán)格禁止多人共用登錄密碼，電子數(shù)據(jù)定期進(jìn)行異地備份和存檔，確保電子數(shù)據(jù)的安全和完整。另一方面，可以將單機(jī)版的控制系統(tǒng)更新到網(wǎng)絡(luò)版，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)和操作人員隔離，防止對數(shù)據(jù)的篡改和刪除。

3）質(zhì)量控制方面 原輔料、中間體和成品的檢驗(yàn)是否真實(shí)準(zhǔn)確直接關(guān)系到藥品質(zhì)量，其任何操作和管理都應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范，確保能夠提供準(zhǔn)確的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和檢驗(yàn)報(bào)告[8]。在數(shù)據(jù)出現(xiàn)問題時(shí)，采用多次進(jìn)樣直至合格、修改圖譜、圖譜造假、一圖多用等做法直接影響了產(chǎn)品質(zhì)量的判斷，這樣的做法應(yīng)該嚴(yán)格杜絕。合理有效地進(jìn)行偏差處理，是提高制藥企業(yè)的藥品質(zhì)量管理能力的有力手段[9]。遇到問題很有必要啟動(dòng)有效的分析調(diào)查找到根本原因并采取充分的糾正預(yù)防措施，一味的掩蓋只能讓事實(shí)真相越來越遠(yuǎn)，只有深入的偏差調(diào)查才能找到偏差產(chǎn)生的根本原因，避免未來再次發(fā)生類似問題。

隨著我們國家對制藥企業(yè)監(jiān)管的重視，飛行檢查日趨成為藥監(jiān)部門的常態(tài)化監(jiān)管模式，藥企勢必將面臨更多的飛行檢查。藥企想要在常態(tài)化的飛行檢查中生存下來，就必須進(jìn)一步加強(qiáng)質(zhì)量管理體系建設(shè)，就必須加大對物料質(zhì)量控制、生產(chǎn)操作規(guī)程和產(chǎn)品放行留樣檢測等重要環(huán)節(jié)的檢查考核，進(jìn)而確保藥品質(zhì)量。另外，制度建設(shè)依靠優(yōu)秀人才和先進(jìn)的管理理念，藥企也應(yīng)更加重視生產(chǎn)技術(shù)人才的引進(jìn)，一方面要建立一支高效有管理力的中層干部隊(duì)伍，另一方面須進(jìn)一步強(qiáng)化對員工的GMP合規(guī)性培訓(xùn)，提升質(zhì)量意識(shí)。藥企只有建立完善的質(zhì)量管理體系、切實(shí)提高藥品生產(chǎn)過程的合規(guī)性，才能確保藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

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