黃昕明 周文娟 詹常森

摘 要 中藥國際化是中成藥發(fā)展及走向世界的必然趨勢，但在中藥國際化實踐中依然存在較多困難和障礙，主要存在于對于藥品有效性和安全性的認可程度，以及質量標準的差異和工藝路線合理性對于產品質量的影響。本文介紹膽寧片獲得由加拿大衛(wèi)生部批準的上市許可的經(jīng)驗，以期為中成藥國際化的路徑探索提供新的方式。

關鍵詞 膽寧片 中成藥 國際化 注冊路徑

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）11-0067-04

A successful exploration for registration of Danning tablets in Canada

HUANG Xinming*， ZHOU Wenjuan， ZHAN Changsen

（Shanghai Hutchison Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201401， China）

ABSTRACT The internationalization of traditional Chinese medicine is an inevitable trend in the development of Chinese patent medicine and the trend towards the world. However， there are still many difficulties and obstacles in the international practice of Chinese medicine， including the recognition of the effectiveness and safety of drugs as well as the differences in quality standards and the effect of the rationality of the process route on the quality of the products. The experience of Danning tablets in obtaining marketing approval approved by the Ministry of Health of Canada was introduced so as to provide a new way for the path exploration of the internationalization of Chinese patent medicines.

KEy WORDS Daning tablets； TCM； internationalization； registration pathway

中藥的國際化一直是我國中藥發(fā)展的戰(zhàn)略目標之一，隨著全球對天然植物藥的接受度提高，近年來我國中成藥出口貿易金額呈逐年上升趨勢，但其主要仍以保健品和食品添加劑的形式出售[1]，中藥類產品的國際競爭依舊主要靠中藥材、飲片及提取物等原料藥拉動，日本、韓國、新加坡等國依靠專利、技術、管理及藥品質量搶占中成藥市場，我國中成藥國際競爭力處于不利地位[2]。中成藥的安全性、有效性、質量可控性是制約中藥國際化的關鍵因素，其既決定著中藥能否具有作為藥品的法律地位，又深刻影響著中藥的競爭力，乃至于中藥的生存與發(fā)展[3]。

膽寧片為上海和黃藥業(yè)有限公司重點獨家品種，是上海地區(qū)第一個國家級中藥新藥，于1991年批準上市，目前已成為銷售收入超億元的中藥品種。膽寧片由大黃、虎杖、青皮、白茅根、陳皮、郁金、山楂七味藥材組成，具有疏肝利膽、清熱通下之功效，用于肝郁氣滯、濕熱未清所致的右上腹隱隱作痛、食入作脹、胃納不香、噯氣、便秘；慢性膽囊炎見上述證候者[4]。

經(jīng)過多年來國際注冊探索工作的積累，及對中藥國際化合理路徑的深入探討，上海和黃藥業(yè)針對膽寧片成品及全方7味藥材（不含有毒性藥材、礦物藥、動物藥）均收載于《中國藥典》（2015版）的優(yōu)勢，在中國有20余年的臨床使用歷史，主治癥狀既包括西醫(yī)癥狀又包括了中醫(yī)癥狀，選擇了更合理的國際化路徑，踏上了向加拿大進行境外注冊“傳統(tǒng)功效申請”的國際化道路[5]。

1 注冊路徑分析

1.1 法規(guī)與審批

加拿大衛(wèi)生部包括藥品食品管理局、健康政策局、公共事務咨詢與地區(qū)局、稽查與審計局等公共衛(wèi)生審批、監(jiān)督部門，其中藥品食品管理局專事負責全部藥品、食品、健康產品的審批和上市后監(jiān)督管理工作，包括健康食品局、生物制品與基因藥品局、治療藥品局、非處方藥和天然藥品局、上市藥品局、獸用藥局等6個管轄部門。

中成藥的上市注冊申請及上市后監(jiān)管即由其中的非處方藥和天然藥品局負責管理，相關注冊要求，遵循《天然藥品管理條例》（Natural Health Products Regulations）。該法規(guī)于2003年頒布實施，并于2004年進行了更新完善，對于申請上市許可證的申請資質、生產工藝、質量控制標準、知識產權、有效性和安全性的證明進行了規(guī)范化的要求。

1.2 注冊分類選擇

基于加拿大衛(wèi)生部頒布的《天然藥品管理條例》，加拿大天然產品的注冊分類有7種：簡易申請、傳統(tǒng)功效申請、非傳統(tǒng)功效申請、順勢療法產品申請、治療產品司Ⅳ專論及標簽標準申請、順勢療法產品DIN申請、過渡性DIN申請，其中與中成藥相關的為前3種。簡易申請要求主治癥狀必需是西醫(yī)癥狀，傳統(tǒng)申請及非傳統(tǒng)申請則不限。非傳統(tǒng)申請需進行有效性綜述報告，而有效性證據(jù)的種類包括涉及臨床試驗，注冊過程比較漫長。

膽寧片主治癥狀既包括西醫(yī)癥狀又包括了中醫(yī)癥狀，故不適合選擇“簡易申請”的路徑。但基于其為《中國藥典》獨家品種，在中國有20余年的臨床使用歷史，上市后進行了大量的有效性和安全性的基礎研究和臨床研究，故而選擇進行“傳統(tǒng)功效申請”，嘗試以其深厚的研究基礎進行論證，替代于注冊地進行臨床試驗研究。

2 安全性、有效性論述

藥品的安全性和有效性為藥品審評時是否具有上市銷售意義的主要依據(jù)，也是藥品上市后監(jiān)管的重點關注方向?；谀憣幤淖圆呗允翘娲R床研究論證，我們系統(tǒng)性地制定了論證策略體系。

2.1 處方及中醫(yī)證候來源追溯

在1977年與1979年全國中西醫(yī)結合第一次與第二次研究膽系疾病學術會議上，將膽道感染、膽石癥分為三型辯證，即氣郁（氣滯）型、濕熱型與熱毒（火毒、膿毒）型。其中氣郁型多由肝膽氣郁、疏泄失常所致，可橫逆脾胃，使運化失司。證見右中上腹隱隱作痛、食入作脹、胃納不香、噯氣便秘[6-7] 。上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院膽道外科的朱培庭教授經(jīng)過長期臨床研究，發(fā)表了輔助治療肝膽氣郁型膽石病療效的研究結果[8]，并作為主要研制人員，于1991年成功研制出膽寧片，作為上海地區(qū)第一個中藥三類新藥（現(xiàn)六類）獲得上市批準。

膽寧片是應用疏肝利膽、通下清熱的法則而擬定的中藥片劑，方由大黃、虎杖、青皮、白茅根、陳皮、郁金、山楂七味藥材組成，其中大黃、虎杖通下、利膽、清熱。大黃味苦寒，入脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，有瀉下攻積，清熱瀉火解毒之功；虎杖味苦寒，入肝、膽、肺三經(jīng)，有清熱解毒利濕退黃之功；青皮入肝膽氣分；陳皮入肺、脾氣分，能健脾化濕；郁金為血分氣藥，入肝、心、肺三經(jīng)，能行氣化瘀，這三味藥均為疏肝理氣之常用藥。山楂味酸、甘、微溫，入脾、胃、肝經(jīng)，能消食健胃。白茅根味甘寒，入肺、胃、膀胱經(jīng)，能瀉火生津，李時珍謂其能“治黃疸水腫”。

2.2 膽寧片所用原藥材的安全性論證

考慮中中醫(yī)理論體系君臣佐使的組方機制及其配伍減毒的獨特作用，對于不具備深厚中醫(yī)理論基礎的國際注冊所在地的審批機構缺乏說服力，我們選擇了以單味藥材的安全性作為論述的突破口，收集7味藥材及其主要有效成分的藥理、毒理及臨床研究結果所發(fā)表的SCI論文百余篇，以其安全劑量結合其在膽寧片中的含量進行論述，論證作為原料的藥材安全性。

2.3 新藥申報毒理學研究論證

長期毒性研究表明，膽寧片在3種劑量下（最大劑量相當于臨床每次口服劑量的60倍），連續(xù)給藥90 d，試驗動物均未出現(xiàn)毒性反應，心、肝、牌、腎、腎上腺、腦等臟器的組織學切片，也未見明顯病理改變。急性毒性研究表明，膽寧片劑量在相當于臨床有效劑量400倍時，無顯著毒性反應。

2.4 臨床研究論證

2.4.1 新藥申報前的臨床預實驗（獲原上海市衛(wèi)生局批準）

1984年在上海市9所醫(yī)院進行了對治療慢性膽道感染、膽石病的臨床研究，納入病例321例，顯效197例，有效105例，無效19例，總有效率94.08%。

1988年在上海市5所醫(yī)院對膽寧片進行隨機雙盲對照臨床試驗，納入病例共287例，膽寧片總有效率為95.83%，對照藥利膽排石片為83.21%，經(jīng)統(tǒng)計分析膽寧片臨床治療優(yōu)效結果具有統(tǒng)計學意義[8]。

2.4.2 平行、隨機、對照臨床研究

2008年6月，同時在5家臨床中心開展了“以膽舒膠囊對照評價膽寧片治療慢性膽道感染、膽石病之肝郁氣滯型的有效性和安全性的平行隨機對照開放性臨床研究”，入組451例病例，其中試驗組342例，對照組109 例。研究結果表明：膽寧片在治療肝郁氣滯型的慢性膽道感染和膽石癥過程中，其臨床療效和影像學療效優(yōu)于對照藥膽舒膠囊，且副反應較小。

2.5 長期臨床應用事實驗證

除了自1991年上市以來20余年的臨床應用事實進行佐證，還按膽寧片近若干年的銷量計算出期間服用人次過億，結合計算期間不良反應監(jiān)測結果顯示的較低的不良反應發(fā)生率，以具體數(shù)據(jù)進行論證。

2.6 風險減輕對策

由于個體差異，偶見少數(shù)病人服用膽寧片后，表現(xiàn)為大便次數(shù)增多（5～6次/ d以上），并伴有小腹輕微疼痛，便后即緩解。當酌情減量或停藥后，可緩解及消除上述排便過多的癥狀。

3 質量標準提升和完善

膽寧片現(xiàn)行質量標準遵循《中國藥典》（2015版）中“膽寧片”項下檢測項目和檢測方法，為了實現(xiàn)與國際通行質量控制要求和原則接軌[9]，我們參照了《歐洲藥典》的成品質量控制要求，在大量的質量標準研究工作的基礎上，對于膽寧片的檢測項和檢測標準進行了補充和提高，全面提升膽寧片質量標準，形成了系統(tǒng)的膽寧片質量控制國際標準，使膽寧片的質量穩(wěn)定可控性對接國際先進水平[10]。

3.1 成品中原藥材質量控制

3.1.1 含測成分建立含量控制區(qū)間

現(xiàn)行標準中，每片膽寧片含大黃和虎杖以大黃素和大黃酚的總量計不得少于3.2 mg。在此含量下限基礎上，我們按照浮動范圍不超過20%的標準制訂了上限，形成了含量控制區(qū)間。

3.1.2 全方藥材的質量控制

現(xiàn)行標準中，成品檢測僅兩味藥材大黃和虎杖的含量測定和山楂、青皮和陳皮三個薄層鑒別。在此基礎上，我們查閱了的關于郁金和白茅根化學成分分析文獻，排除了三萜類、苯丙素和黃酮等與其它藥材共有成分的干擾，指征了特征斑點，成功制定了郁金及白茅根薄層鑒別方法，完整了對全方7味藥材的質量控制標準[11-14]。

3.2 微生物限度

現(xiàn)行標準中，要求檢測總需氧菌數(shù)、霉菌和酵母菌、大腸埃希菌、銅綠色假單胞菌，根據(jù)加拿大衛(wèi)生部要求，我們新增了沙門氏菌、金黃色葡萄球菌的檢測項，要求1 g膽寧片中不應被檢測到。

3.3 重金屬檢測標準提升

現(xiàn)行標準中未規(guī)定重金屬檢測項。我們參照《歐洲藥典》的ICP-MS（電感耦合等離子體質譜）檢測方法，增加了膽寧片成品重金屬檢測限度： 總砷<1.8 μg/g、鎘<1.8 μg/g、鉛<3.7 μg/g、總汞<3.7 μg/g。

3.4 農藥殘留

現(xiàn)行標準中未規(guī)定農藥殘留檢測項。我們對膽寧片各味藥材來源地地及種植方法、農藥使用情況進行溯源考察，參照《歐洲藥典》相關規(guī)定，結合《中國藥典》檢測方法和標準，增加了膽寧片成品農藥殘留檢測限度：敵敵畏<0.44 mg/kg，三唑酮<3.3 mg/kg，甲胺磷<0.07 mg/kg，氧化樂果<0.03 mg/kg。

3.5 溶劑殘留和產品均一性檢測

現(xiàn)行標準中未有此二項的檢測。我們通過分析此二項檢測項標準要求的根本質控目的，及中成藥和化藥生產過程中的工藝操作的根本區(qū)別，對于膽寧片生產工藝過程環(huán)節(jié)徹底剖析并加以進行工藝驗證，形成了驗證分析說明報告，滿足了合理性及安全性要求。

4 工藝合理可控論證

4.1 工藝路線穩(wěn)定可控論證

通過對膽寧片工藝路線進行合理性分析，設置大黃粉碎、陳皮提取、5味藥材浸膏提取、制粒、壓片、成品率6個環(huán)節(jié)作為膽寧片投入計算生產控制點[15]，對各控制點得率進行控制比對，并對含有浸膏的環(huán)節(jié)進行含測成分的含量測定數(shù)據(jù)比對，基于10批膽寧片生產過程及成品檢測，建立物料傳遞平衡關系模型，并以此模型測評了50批膽寧片的物料傳遞情況，獲得驗證成功。

4.2 輔料及包衣材料選用合理性論證

遵循國際化工藝要求的通用慣例，藥品中不應額外添加與其藥用價值或保障其發(fā)揮治療效果無關的成分，故對于成品中含有的制劑輔料和包衣材料也進行了詳盡的成分分析和功用說明，對于膽寧片制劑輔料中的成分功用涉及填充劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑，對于膽寧片包衣材料中的成分功用涉及包衣劑、成膜劑和著色劑。上述所有成分共同歸于輔料，形成了驗證分析說明報告，滿足了工藝合理性的要求。

5 探討

加拿大隸屬于英聯(lián)邦國家，其藥品監(jiān)管水平及國際化影響力和認可程度相對較高，以膽寧片20余年來的臨床應用歷史、國內廣泛的市場占有率為基礎，結合膽寧片的現(xiàn)代化物質基礎、作用機理研究體系下逐步累積的科研成果，進行申報注冊具有一定的可行性，故將本項工作定位于公司產品國際化推廣的第一步嘗試，為產品最終推向美國及歐盟市場奠定基礎。

膽寧片加拿大注冊工作開始于2014年，基于安全性、有效性論證，及質量標準提升研究等大量基礎工作，歷經(jīng)15個月的探索和嘗試，于2016年12月15日獲得加拿大衛(wèi)生部正式頒發(fā)的天然產品上市許可證（product licence，NPN-80073325）。

膽寧片加拿大注冊在我國中藥行業(yè)取得以下突破性成果：一是率先成為國際持證商和國際生產商。膽寧片獲得加拿大注冊，取得加拿大衛(wèi)生部批準的國際持證商、生產商資質，成為國內首批極少數(shù)自主申報國際注冊并自己持證和生產的藥品生產企業(yè)。二是國際標準建立與突破：①依據(jù)國際注冊標準要求進行了重金屬、農藥殘留、微生物限度等通則的提高標準和國際標準建立；②在國際注冊中，膽寧片實現(xiàn)了對復方制劑中每一味藥都建立了質量控制點和定量控制區(qū)間；③建立的國際標準達到了國際質量控制標準要求，通過了加拿大衛(wèi)生部藥品技術審評。三是膽寧片是首例成功獲得加拿大衛(wèi)生部完全承認其“功能主治”的案例。經(jīng)加拿大衛(wèi)生部技術審評，將膽寧片的“功能主治”全部內容批準并轉入加拿大天然藥品“適應證”。膽寧片在加拿大的成功注冊，為中成藥走出國門探索了一條路徑，為中成藥的國際化道路提供了助力。

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