葉世光 李萍 梁愛斌

摘 要 嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor， CAR）是一種將抗體衍生的靶向片段與能激活細胞的信號傳導結構域相連接而產生的重組免疫受體，可賦予T細胞不依賴于主要組織相容性復合體而直接識別腫瘤細胞表面抗原的能力。目前，臨床研究已證實表達CAR的T細胞（CAR T cells， CAR-T）能有效地用于治療難治或復發(fā)性的急性B淋巴細胞白血病，且由此促進了CAR-T用于治療其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實體瘤的研究。本文主要介紹CAR的基本設計，同時回顧CAR-T用于治療B細胞白血病、淋巴瘤及數(shù)種實體瘤的研究結果，并討論CAR-T治療進一步發(fā)展所面臨的主要挑戰(zhàn)和如何提高其抗腫瘤效力問題。

關鍵詞 嵌合抗原受體T細胞 血液系統(tǒng)惡性腫瘤 實體瘤

中圖分類號：R730.51 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）11-0003-06

The current research of chimeric antigen receptor T cell therapy*

YE Shiguang， LI Ping， LIANG Aibin**

（Department of Hematology， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Chimeric antigen receptor （CAR） is a recombinant immunoreceptor combining an antibody-derived targeting fragment with signaling domains capable of activating cells， which endows T cells with the ability of recognizing tumorassociated surface antigens independent of the expression of major histocompatibility complex. Recent early-phase clinical trials of CAR T cells （CAR-T） for relapsed or refractory B cell acute lymphoblastic leukemia have demonstrated promising results. Given this success， broadening the clinical experience of CAR-T therapy beyond hematological malignancies has been actively investigated. Here we discuss the basic design of CAR and review the clinical results from the studies of CAR-T therapy in B cell leukemia and lymphoma， and several solid tumors. We additionally discuss the major challenges in the further development and strategies for increasing anti-tumor activity and safety.

KEy WORDS chimeric antigen receptor T cell； hematological malignancies； solid tumors

嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor， CAR）由細胞外抗原識別結構域（通常是抗體單鏈可變片段scFv）與細胞內信號傳導結構域（T細胞受體的CD3 ζ鏈）相連接而成，其細胞外部分可使T細胞具有識別特異性抗原的能力。當CAR與其識別的抗原結合后便會通過信號傳導結構域刺激T細胞增殖，同時激活T細胞的細胞毒作用并促進細胞因子分泌，最終消除帶有該抗原的細胞。目前廣泛使用的嵌合抗原受體T細胞（CAR T cells， CAR-T）治療流程為：首先分離出患者自己的T細胞（或來自同種異體供者的T細胞），然后予以活化并進行基因修飾以獲得CAR-T，最后回輸至患者體內。此種治療方法可極大地降低移植物抗宿主疾病風險，且可使脂類、蛋白質和碳水化合物這些抗原都能不受主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex， MHC）的限制而被T細胞識別。另一種CAR-T治療方法是設計出一種能夠用于治療所有表達相同抗原的腫瘤的CAR，這是一種更適于工業(yè)化生產、也便于臨床應用的CAR-T治療方法。

1 CAR的結構設計

CAR包含細胞外抗原識別結構域和細胞內信號傳導結構域兩個部分（圖1）。其中，細胞外抗原識別結構域通常為scFv，后者通過鉸鏈和（或）跨膜結構域錨定于細胞上，能夠與腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen， TAA）結合；細胞內信號傳導結構域則是激活T細胞所必需的。

第一代CAR的細胞內信號傳導結構域通常為T細胞受體的CD3 ζ鏈，可提供被稱為“signal 1”的T細胞激活信號，但第一代CAR-T在臨床試驗中的表現(xiàn)不佳。盡管有證據(jù)表明，第一代靶向TAA的CAR-T可在人體內少量持續(xù)存在，然而其擴增能力和抗腫瘤效力很低[1]。

第二代CAR的細胞內信號傳導結構域增加了一個共刺激信號傳導結構域，故可同時提供signal 1和signal 2兩種T細胞激活信號。與靶向CD19的第一代CAR-T（單獨通過CD3 ζ鏈傳導信號）相比，第二代CAR-T（同時通過CD3 ζ鏈和CD28傳導信號）在被回輸至非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma， NHL）患者體內后的存在時間更長、擴增能力更強。在過去的5年中，靶向CD19的第二代CAR-T[包含CD28或4-1BB（CD137）共刺激信號傳導結構域]在治療急性B淋巴細胞白血病（B-cell acute lymphocytic leukemia， B-ALL）方面顯示具有顯著的臨床療效[2]，但有關第二代CAR的最佳細胞內信號傳導結構域仍有待確定。

第三代CAR的細胞內信號傳導結構域包含CD3 ζ鏈和2個共刺激信號傳導結構域，共刺激信號由CD28、4-1BB或OX40（CD134）傳導。臨床前研究顯示，與第二代CAR-T相比，第三代CAR-T表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效力[3]。目前，一項臨床試驗（NCT01853631）正在招募患者，將比較第二代和第三代CAR-T治療的抗腫瘤效果。這項研究將以NHL、B-ALL和慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia， CLL）患者為對象，分別給予靶向CD19的第二代CAR-T（通過CD3 ζ鏈和 CD28傳導信號）和靶向CD19的第三代CAR-T（通過CD3 ζ鏈、4-1BB和CD28傳導信號）治療，研究結果可為未來CAR結構設計1個、還是2個共刺激信號傳導結構域提供臨床依據(jù)。

2 靶向CD19的CAR-T的臨床研究

CAR-T治療腫瘤的臨床研究主要集中在CD19陽性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面，包括B-ALL、CLL、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma， FL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL）和套細胞淋巴瘤等。

2.1 治療B-ALL

Kyrmiah（tisagenlecleucel）是諾華（Novartis）公司生產的CAR-T產品，2017年8月獲美國FDA批準，用于治療25歲以下的難治或復發(fā)性B-ALL患者。這是全球范圍內首次批準一種CAR-T產品，同時也為腫瘤治療開啟了“以基因改造的免疫細胞治療”的新治療模式。Kyrmiah屬第二代CAR-T（通過CD3 ζ鏈和4-1BB傳導信號），最初由美國賓夕法尼亞大學開發(fā)，后于2012年8月將全球商業(yè)化開發(fā)權益轉讓給了諾華公司。Kyrmiah的關鍵臨床試驗是一項代號為“B2202”（NCT02435849）的Ⅱ期臨床試驗，后者為單組、多國、多中心臨床研究，研究地點包括美國、歐盟、加拿大、澳大利亞和日本等共11個國家。共有75例B-ALL患者接受了Kyrmiah治療，結果顯示3個月的總緩解率為81%（95% CI： 71% ～ 89%），6和12個月的無事件生存率和總生存率分別為73%（95% CI： 60% ～ 82%）、90%（95% CI： 81% ～ 95%）和50%（95% CI： 35% ～ 64%）、76%（95% CI： 63% ～ 86%）[4]。

2.2 治療B細胞淋巴瘤

Yescarta（axicabtagene ciloleucel）是Kite制藥公司生產的CAR-T產品，2017年10月獲美國FDA批準，用于治療經其他療法治療無效或既往至少接受過2種治療方案治療后又復發(fā)的特定類型成人大B細胞淋巴瘤，包括DLBCL、轉化型FL和原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤等患者。Yescarta是第一種被批準用于治療某些特定類型的NHL的基因工程產品，屬第二代CAR-T（通過CD3ζ鏈和CD28傳導信號）。Yescarta的關鍵臨床試驗是一項代號為“ZUMA-1”的臨床研究，其結果為Yescarta獲得批準提供了安全性和有效性證據(jù)。該研究對101例接受Yescarta治療的大B細胞淋巴瘤患者的臨床數(shù)據(jù)進行了分析，發(fā)現(xiàn)總緩解率為82%，完全緩解率為54%。中位隨訪15.4個月，42%的患者有治療反應，40%的患者持續(xù)完全緩解。18個月的總生存率為52%[5]。

3 用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療的CAR的新靶點

上述CAR-T產品都靶向CD19，故僅對CD19陽性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤有效。不過，目前也在研究能夠用于治療更廣泛血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR的新靶點，其中最有希望的用于治療B細胞腫瘤的CAR的新靶點包括CD22、CD20、無活性酪氨酸激酶跨膜受體ROR1和免疫球蛋白κ輕鏈（immunoglobulin κ， Igκ），用于治療髓系腫瘤的CAR的新靶點包括CD123、CD33和LeY抗原，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）的CAR的新靶點包括B細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen， BCMA）和CD138。

3.1 用于治療B細胞腫瘤的CAR的新靶點

CD22和CD20的表達模式與CD19類似，故靶向這些分子也可能導致非惡性B細胞的“靶向性、非腫瘤性”破壞，導致B細胞發(fā)育不良。這種毒性已見于靶向CD19的CAR-T治療，但被認為是可接受的，因可通過每月經靜脈輸注免疫球蛋白來治療[6]。目前，一項代號為“NCI34”的臨床試驗正在評估靶向CD22的CAR-T用于治療FL、NHL、ALL和大B細胞淋巴瘤患者的臨床效果。臨床前研究結果表明，最佳抗CD22的CAR是第二代CAR，其scFv結合于近端CD22表位[7]。上述Ⅰ期臨床試驗（NCT02315612）將評估這種靶向CD22的CAR-T（通過CD3 ζ鏈和4-1BB傳導信號）治療CD22陽性的白血病或淋巴瘤患者的臨床效果。

ROR1和Igκ在惡性B細胞上高表達，故這些蛋白可用作靶向B細胞腫瘤的CAR的有效靶點，且與靶向CD19、CD20或CD22的CAR相比，靶向ROR1或Igκ的CAR-T的“靶向性、非腫瘤性”毒性也可能較低。ROR1是一種糖基化的Ⅰ型膜蛋白，在許多腫瘤（包括CLL和B-ALL）細胞表面表達，但不表達于非惡性B細胞和造血干細胞。不過，有關ROR1的表達模式尚存爭議，其可能在非腫瘤胰腺和肺組織中亦有表達[8]。如果這樣，靶向ROR1的CAR-T的任何“靶向性、非腫瘤性”毒性都可能產生嚴重后果。未轉化的B細胞表達Igκ或免疫球蛋白λ輕鏈，故靶向一種免疫球蛋白輕鏈的CAR-T對表達另一種免疫球蛋白輕鏈的B細胞沒有毒性。與靶向Igκ有關的一個問題是，Igκ的可溶性形態(tài)似可通過與CAR結合并干擾其識別惡性B細胞上抗原的能力而降低CAR-T的抗腫瘤效力。好在臨床前研究結果已經證實，靶向Igκ的CAR-T的抗腫瘤效力不受可溶性Igκ的影響。臨床前研究結果表明，靶向ROR1的CAR可重定向T細胞功能，進而消除ROR1陽性的腫瘤細胞[9]。目前，一項Ⅰ期臨床試驗（NCT02194374）正在計劃中，將評估靶向ROR1的CAR-T治療CLL患者的臨床效果。另一項Ⅰ期臨床試驗（NCT00881920）則在進行中，將評估靶向Igκ的CAR-T治療B細胞白血?。ò–LL）、淋巴瘤和MM患者的臨床效果。

CD30表達于Reed-Sternberg細胞上，這種細胞是霍奇金淋巴瘤（Hodgkins lymphoma， HL）患者特有的細胞類型，也是一小群活化的淋巴細胞。與靶向Igκ情況類似，靶向CD30的主要關注點也是經常發(fā)現(xiàn)患者有高水平的可溶性CD30。這些可溶性CD30會與CAR結合，導致CAR與腫瘤細胞表面的CD30結合的能力減弱。不過，臨床前研究結果表明，可溶性CD30亦不會影響靶向CD30的CAR-T的抗腫瘤效力[10]。目前，一項臨床研究（NCT01316146）正在計劃中，將評估靶向CD30的CAR-T治療HL和NHL患者的臨床效果。

3.2 用于治療髓系腫瘤的CAR的新靶點

用于治療髓系腫瘤的CAR的新靶點主要包括CD123、CD33和LeY抗原。鑒于這些分子也可在一些非惡性細胞上表達，靶向這些抗原的CAR-T可能存在一定的“靶向性、非腫瘤性”毒性。盡管臨床試驗已證實靶向CD123的單克隆抗體治療安全[11]，但因CAR-T的作用模式不同，故仍需小心評估靶向這些抗原的CAR-T治療的安全性。

CD123表達于惡性髓系細胞上，但也表達于內皮細胞和單核細胞上，因此靶向CD123的CAR-T有一些“靶向性、非腫瘤性”毒性[12]。目前，一項臨床試驗（NCT02159495）正在評估靶向CD123的CAR-T治療急性髓細胞白血?。╝cute myeloid leukemia， AML）患者的安全性及有效性。

CD33表達于惡性髓系細胞上，但靶向該蛋白的CAR-T可能存在一些問題，因為一些T細胞和造血干細胞也表達CD33，故可能導致患者出現(xiàn)長時間的血細胞計數(shù)減少和造血功能恢復延遲。此外，靶向CD33的CAR-T也可能存在肝毒性，因為CD33也表達于肝臟的庫普夫細胞上[13]。國內目前正在進行一項臨床試驗（NCT01864902），將評估靶向CD33的CAR-T治療AML患者的安全性及有效性。據(jù)此試驗的病例報告，治療的毒性反應包括發(fā)熱和持續(xù)的全血細胞計數(shù)減少，提示靶向CD33的CAR-T有用于造血干細胞移植前清髓的潛力[14]。

LeY抗原是一種表達于部分AML細胞上的巖藻糖基化的糖類抗原，但也表達于胃腸和胰腺細胞上[15]。一項臨床試驗（NCT01716364）使用靶向LeY抗原的CAR-T治療4例AML患者，結果在1例患者中觀察到CAR-T能夠到達骨髓并介導一些抗腫瘤免疫反應，但所有患者最終都出現(xiàn)了復發(fā)[16]。使用靶向LeY抗原的CAR-T治療AML似是安全的，但單以靶向LeY抗原的CAR-T治療AML的臨床效果有限，可能與LeY抗原僅表達于部分AML細胞上有關。

3.3 用于治療MM的CAR的新靶點

用于治療MM的CAR的新靶點包括CD138、BCMA和CD19。CD138是一種Ⅰ型整合膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖，不僅表達于漿細胞和MM細胞上，也表達于支氣管上皮上，故肺毒性可能是靶向CD138的CAR-T的主要毒性[17]。一項臨床試驗（NCT01886976）正在評估靶向CD138的CAR-T治療MM患者的臨床效果。初步研究結果顯示，5例患者中有4例達到疾病穩(wěn)定，3級不良反應僅為發(fā)熱，沒有劑量限制性毒性，治療的可耐受性良好[18]。

BCMA屬腫瘤壞死因子超家族的細胞表面受體，僅表達于漿細胞上。因此，使用靶向BCMA的CAR-T治療可能會導致根除人體內的漿細胞，包括惡性和非惡性漿細胞，但可經靜脈輸注免疫球蛋白有效控制這種“靶向性、非腫瘤性”毒性。表達模式和臨床前研究結果均表明，BCMA是CAR-T治療MM的一個很有吸引力的靶分子[19]。目前，一項臨床試驗（NCT02215967）正在進行中，將評估靶向BCMA的CAR-T治療MM或漿細胞骨髓瘤患者的臨床效果。

4 用于實體瘤治療的CAR的靶點

人們也在開發(fā)用于治療實體瘤的CAR-T，并為此鑒定了一些CAR的新靶點。

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen， PSMA）是一種Ⅱ型膜蛋白，在大多數(shù)前列腺癌細胞上以及許多實體瘤相關的新生血管系統(tǒng)中呈高表達狀態(tài)[20]。因此，靶向PSMA的CAR-T可能具有抗新生血管作用，甚至具有直接的抗腫瘤活性。目前，一項臨床試驗（NCT01140373）正在評估靶向PSMA的第二代CAR-T治療前列腺癌的臨床效果。

間皮素是一種表達于惡性胸膜間皮瘤以及卵巢癌、胰腺癌和一些肺癌細胞上的TAA，同時也表達于正常的腹膜、胸膜和心包間皮細胞上。目前，一項臨床試驗（NCT02159716）正在評估靶向間皮素并用慢病毒轉導的CAR-T（以實現(xiàn)穩(wěn)定的CAR表達）治療轉移性胰腺導管腺癌、上皮性卵巢癌和惡性上皮性胸膜間皮瘤患者的臨床效果。另一項臨床試驗（NCT02414269）則將評估另一種靶向間皮素的第二代CAR-T的臨床效果，現(xiàn)已有一些罹患惡性胸膜疾病、間皮瘤、乳腺癌或間皮素陽性的肺癌患者入選該研究，他們將接受經腹膜輸注此CAR-T的治療。

現(xiàn)也在評估靶向表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）和EGFR變異體的CAR-T治療膠質瘤患者的臨床效果。EGFR在許多類型的腫瘤中過度表達，并與腫瘤侵襲和轉移相關。EGFR和EGFR變異體Ⅲ的突變形態(tài)也常常在腫瘤中過度表達，且通常與膠質母細胞瘤相關。臨床研究已經證實，靶向EGFR變異體的單克隆抗體治療的耐受性良好[21]，提示EGFR變異體Ⅲ可能也是CAR-T治療的適宜靶點。目前，一項臨床試驗（NCT02209376）正在招募難治或復發(fā)性膠質瘤患者，將評估靶向EGFR變異體Ⅲ的CAR-T治療的安全性和有效性。

5 提高CAR-T抗腫瘤效力的新策略

由于現(xiàn)有CAR仍有許多不足，故人們也在研究一些新的策略，以期能夠提高CAR-T治療的抗腫瘤效力。

5.1 “Armoured”CAR

“Armoured”CAR是經進一步修飾的CAR，它們能夠分泌促炎性細胞因子來保護自身免受抑制性腫瘤微環(huán)境的影響。臨床前研究表明，與常規(guī)CAR-T相比，經修飾能分泌白介素-12的“Armoured”CAR-T具有更高的抗腫瘤效力[22]。目前，一項臨床試驗（NCT02498912）正在招募黏蛋白-16（在卵巢癌等細胞上高表達）陽性的復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者，將評估由第二代CAR與黏蛋白-16的胞外域結合而成、由此靶向黏蛋白-16并能分泌白介素-12的CAR-T治療的安全性和有效性。

5.2 雙受體或趨化因子受體CAR

為了改善CAR-T在人體內的持久性，研究人員設計了同時表達兩種受體的CAR-T，一種用于TAA的識別，另一種則為T細胞提供增殖刺激信號。例如，先將第二代CAR的信號傳導結構域與TAA識別受體T1E28z相連接，然后再將此CAR與由人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor， HER）1的同源二聚體和HER2-HER3異源二聚體結合形成的多肽相連接[23]。趨化因子受體CAR由CAR與白介素-4受體結合而成，現(xiàn)正在進行用于治療頭頸部腫瘤患者的臨床試驗（NCT01818323）。

5.3 自然殺傷細胞受體CAR

自然殺傷細胞會表達能夠分辨惡性和非惡性細胞的受體，后者也可被用作CAR的抗原識別結構域以提高T細胞對腫瘤細胞的識別能力，其中一種這樣的受體就是NKG2-D。臨床前研究結果證實，將NKG2-D的胞外結構域連接到CAR的信號傳導結構域后能夠激活T細胞并產生抗腫瘤效力[24]。目前，一項臨床研究正在評估這種CAR-T治療的安全性和抗腫瘤效力。

5.4 聯(lián)用細胞周期阻斷劑

CAR-T很容易受到腫瘤微環(huán)境中存在的抑制性免疫檢查點信號如程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1， PD-1）配體和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）配體等的影響。已有研究發(fā)現(xiàn)，使用這些配體的抗體可恢復內源性腫瘤特異性T細胞反應。事實上，CAR-T對PD-1介導的免疫抑制也是敏感的[25]。因此，CAR-T與免疫檢查點抑制信號的單克隆抗體聯(lián)用能夠保護CAR-T的抗腫瘤效力免受腫瘤微環(huán)境的影響。目前，一項臨床試驗（NCT00586391）正在評估靶向CD19的CAR-T聯(lián)合ipilumimab（一種CTLA-4阻斷性單克隆抗體）治療B細胞淋巴瘤、CLL和B-ALL患者的臨床效果。

5.5 延長CAR-T的存在時間

CAR-T治療失敗的一個潛在原因是由于人體內的免疫系統(tǒng)識別出CAR為外來肽，從而引起免疫介導的CAR-T的破壞?？朔@種免疫介導破壞的一種方法是清除B細胞，以防止宿主產生CAR特異性的人抗小鼠肽抗體，后者會導致CAR-T的消除[26]。目前，一項臨床試驗（NCT02465983）正在評估靶向間皮素的CAR-T聯(lián)合靶向CD19的CAR-T治療胰腺癌患者的臨床效果。

5.6 靶向腫瘤血管系統(tǒng)的CAR-T

腫瘤微環(huán)境中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的存在和腫瘤細胞上VEGF受體的過度表達均與腫瘤轉移及其患者的不良預后有關。VEGF受體-2在腫瘤基質細胞和某些腫瘤細胞上呈過度表達狀態(tài)[27]。臨床前研究結果表明，靶向VEGF受體-2的CAR可將T細胞功能重定向至腫瘤基質細胞，同時保留正常的基質細胞。目前，一項臨床試驗（NCT01218867）正在評估靶向VEGF受體-2的CAR-T治療轉移性黑素瘤和腎癌患者的臨床效果。

6 結語

CAR-T已被證實是難治和復發(fā)性B細胞腫瘤的一種有效治療手段。在CAR-T治療難治和復發(fā)性B-ALL及B細胞淋巴瘤取得成功之后，人們開始設計各種不同的CAR-T，以期能夠用于有效治療其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤，但面臨對目標抗原的謹慎選擇、“靶向性、非腫瘤性”毒性的管理和對免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的調控等問題的挑戰(zhàn)。目前正在進行的各項臨床試驗的結果令人期待，希望它們能夠為開發(fā)更多的更安全、更有效的CAR-T提供指導。

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