王升平，付 怡，劉 權(quán)，葉 挺，孫向潔，李 媛，莫 淼，顧雅佳，彭衛(wèi)軍

乳腺癌轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的重要原因［1］。肺是常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一［2］，會(huì)帶來(lái)致命的傷害。隨著乳腺癌個(gè)體化治療方案的不斷進(jìn)展，延長(zhǎng)乳腺癌患者生存期的同時(shí)增加了第二原發(fā)癌（包括肺癌）的發(fā)病率；加之乳腺癌術(shù)后胸部放療等因素，其第二原發(fā)癌發(fā)病率逐漸增加，其中以肺癌最為常見(jiàn)［3］。乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN）時(shí)，首要的臨床問(wèn)題是鑒別乳腺癌肺轉(zhuǎn)移（metastatic pulmonary breast cancer，MBC）還是原發(fā)性肺癌（primary lung cancer，PLC），準(zhǔn)確診斷有利于指導(dǎo)患者最優(yōu)化的個(gè)體化治療。本研究基于高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）形態(tài)學(xué)特征和定量特征，分析MBC與PLC的HRCT特點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2007年10月—2014年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的乳腺癌患者的胸部CT圖像，CT上顯示肺結(jié)節(jié)且結(jié)節(jié)最大徑小于3 cm的患者共727例。167例無(wú)肺外轉(zhuǎn)移且無(wú)縱隔淋巴結(jié)腫大的患者接受手術(shù)切除肺結(jié)節(jié)，25例患者因多發(fā)肺結(jié)節(jié)被排除。142個(gè)SPN中，良性肺結(jié)節(jié)20例，MBC 39例，PLC 85例。本研究將良性結(jié)節(jié)排除，并將8例表現(xiàn)為純磨玻璃結(jié)節(jié)的PLC排除，因?yàn)橛醒芯匡@示純磨玻璃結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移的概率非常低［4-5］。本研究中純磨玻璃結(jié)節(jié)的診斷經(jīng)過(guò)上級(jí)醫(yī)師（35年影像診斷經(jīng)驗(yàn)）審核。最終116例患者納入本研究，平均年齡（56.95±10.54）歲，范圍28～82歲（圖1）。

圖 1 患者選擇流程圖Fig. 1 Flowchart of study population

1.2 CT檢查

胸部CT掃描采用西門(mén)子掃描儀（Somatom Definition，Sensation-64，德國(guó)Siemens公司）和飛利浦掃描儀（Brilliance-64，荷蘭Phillips公司），掃描條件：管電壓120 kVp，管電流100～200 mAs，螺距0.75～1.50，準(zhǔn)直1.0～2.5 mm。重建算法為高分辨率算法（西門(mén)子CT，BF=70；飛利浦CT，肺算法）及標(biāo)準(zhǔn)算法重建，重建層厚為1.0～1.5 mm，間隔1.0～1.5 mm。掃描時(shí)讓患者吸氣后從頭到腳方向整個(gè)肺掃描。多次掃描的患者，我們選擇術(shù)前最后1次的CT數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。CT檢查到手術(shù)的平均間隔時(shí)間為9 d（1～27 d，中位間隔時(shí)間8 d）。12例患者沒(méi)有增強(qiáng)掃描，104例患者為增強(qiáng)薄層掃描。增強(qiáng)掃描使用非離子型造影劑歐乃派克（濃度300 mg/mL），購(gòu)自通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司，總量為90 mL，注射速率為2 mL/s，延遲時(shí)間50 s。

1.3 CT征象分析

由1名放射診斷科醫(yī)師（5年胸部影像經(jīng)驗(yàn)）在告知乳腺癌病史而不告知肺結(jié)節(jié)病理結(jié)果的情況下對(duì)圖像進(jìn)行分析，經(jīng)1名上級(jí)醫(yī)師（25年胸部影像經(jīng)驗(yàn)）審閱，意見(jiàn)不一致時(shí)以上級(jí)醫(yī)師意見(jiàn)為最后結(jié)論。圖像觀察在PACS（CE Workstation，美國(guó)GE公司）上進(jìn)行，肺窗（窗寬1 500 HU，窗位-450 HU）觀察，后處理工作站為AW Server 2.0（GE Workstation，美國(guó)GE公司），顯示屏為巴克顯示器（BARCO Monitor，E-3620，美國(guó)巴克公司）。

分析每一個(gè)結(jié)節(jié)的HRCT征象，包括部位、大小、形狀（不規(guī)則，圓形或橢圓形）、邊緣情況（有毛刺、無(wú)毛刺）、邊界情況（有分葉、無(wú)分葉）、實(shí)性成分（亞實(shí)性結(jié)節(jié)、實(shí)性結(jié)節(jié)）、實(shí)性成分比例、空泡征（有、無(wú)）、支氣管充氣征（有、無(wú)）和胸膜牽拉征（有、無(wú)）?？张菡鞫x為病灶內(nèi)空氣密度的小點(diǎn)狀區(qū)域，不超過(guò)3 mm。根據(jù)CT圖像上結(jié)節(jié)內(nèi)含有實(shí)性成分的多少將結(jié)節(jié)分為實(shí)性結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)。實(shí)性結(jié)節(jié)定義為完全掩蓋肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)如支氣管和（或）血管的密度增高影［4-5］。分葉征定義為病變表面波浪狀改變，鄰接胸膜的區(qū)域除外［5］。毛刺征定義為從結(jié)節(jié)邊緣延伸到肺實(shí)質(zhì)的線(xiàn)樣影，長(zhǎng)度至少2 mm［6］。當(dāng)在結(jié)節(jié)內(nèi)看到充氣支氣管時(shí)，認(rèn)為存在支氣管充氣征［7］。胸膜牽拉征定義為從結(jié)節(jié)延伸到胸膜的線(xiàn)性密度影［8］。

1.4 實(shí)性成分體積比計(jì)算

將DICOM格式的CT圖像導(dǎo)入MIM軟件（v6.6.3，購(gòu)自美國(guó)MIM軟件公司），由一名放射科醫(yī)師（5年胸部影像經(jīng)驗(yàn)）在高年資放射診斷科醫(yī)師（14年胸部影像診斷經(jīng)驗(yàn)）的監(jiān)督下在橫斷、矢狀位和冠狀位圖像上勾畫(huà)每個(gè)結(jié)節(jié)（圖2），避開(kāi)結(jié)節(jié)周?chē)?、氣管及胸膜等結(jié)構(gòu)，獲得結(jié)節(jié)的感興趣體積區(qū)（volume of interest，VOI）。軟件自動(dòng)計(jì)算結(jié)節(jié)三維最大徑、體積，根據(jù)Zhang等［9］的報(bào)道，我們將CT值大于-500 HU的成分作為實(shí)性成分，并計(jì)算出實(shí)性成分體積，將實(shí)性成份體積和結(jié)節(jié)體積的比值作為實(shí)性成分體積比（Ps）。

圖 2 SPN的VOI的三維勾畫(huà)示例圖Fig. 2 Examples of VOI and a three-dimensional view of the SPN From top to bottom were axial (A), coronal (C) and sagittal (E) CT images, the purple areas of (B), (D) and (F) were VOI of corresponding slice, respectively

1.5 病理分析

將結(jié)節(jié)在腫瘤最大徑層面切成3 μm厚切片，由兩名高年資病理醫(yī)師通過(guò)光鏡在形態(tài)學(xué)的基礎(chǔ)上，結(jié)合甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、天冬氨酸蛋白酶、肺泡表面活性蛋白（SP）-A、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）的免疫組織化學(xué)分析對(duì)MBC組和PLC組的標(biāo)本做出最終病理診斷，意見(jiàn)不一致時(shí)，以更高年資的病理醫(yī)師意見(jiàn)為準(zhǔn)，作為病理學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)［10-11］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析MBC與PLC之間年齡、病灶大小、實(shí)性成分體積比的差異。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析時(shí)把PLC、MBC作為因變量（PLC=0，MBC=1），將形狀（不規(guī)則=0，圓形／類(lèi)圓形=1）、分葉（無(wú)=0，有＝1）、毛刺（無(wú)=0，有=1）、空泡征（無(wú)=0，有=1）、CT支氣管征（無(wú)=0，有=1）和胸膜凹陷（無(wú)=0，有=1）等作為自變量。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)計(jì)算出鑒別PLC和MBC結(jié)節(jié)實(shí)性成分體積比最佳截?cái)嘀?，采用ROC曲線(xiàn)的曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）評(píng)價(jià)HRCT特征和多因素Logistic回歸模型的診斷性能。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和統(tǒng)計(jì)作圖使用R（版本3.4.3，https://www.R-project.org）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PLC和MBC結(jié)節(jié)的基本資料、大小和分布情況

結(jié)果表明，PLC和MBC之間，肺結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)時(shí)的患者年齡（P=0.019）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)的年齡越早MBC的概率越高。而乳腺癌原發(fā)腫瘤的部位（P=0.550）、確診乳腺癌時(shí)的患者年齡（P=0.076）、發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)和確診乳腺癌的時(shí)間間隔（P=0.359）以及肺結(jié)節(jié)的位置（P=0.372）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表 1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及PLC和MBC結(jié)節(jié)的位置Tab. 1 Demographic data and location of PLC and MBC nodules

2.2 PLC和MBC結(jié)節(jié)的HRCT表現(xiàn)和單因素Logistic回歸分析

PLC和MBC結(jié)節(jié)的HRCT表現(xiàn)見(jiàn)表2。分析結(jié)果表明，PLC和MBC之間，結(jié)節(jié)的形狀、毛刺征、分葉征、空泡征、支氣管充氣征及胸膜牽拉凹陷更多出現(xiàn)于PLC中（圖3），而實(shí)性結(jié)節(jié)、圓形或卵圓形結(jié)節(jié)更多出現(xiàn)于MBC中（圖4），PLC的平均最大徑要大于MBC，PLC中結(jié)節(jié)的實(shí)性成分體積比例顯著低于MBC；上述HRCT特征在PLC和MBC之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

圖 3 乳腺癌患者原發(fā)性肺癌的CT表現(xiàn)Fig. 3 Transverse CT sections through solitary pulmonary nodules in PLCs with a history of breast cancer

圖 4 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的CT圖像Fig. 4 Transverse CT sections through solitary pulmonary nodules in MBCs with a history of breast cancer

表 2 PLC和MBC結(jié)節(jié)的HRCT征象Tab. 2 HRCT findings of PLC and MBC nodules

將上述兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的HRCT征象作為二元Logistic回歸的輸入變量進(jìn)行方程擬合。對(duì)自變量篩選采用逐步選擇法（后退法），以Akaike信息準(zhǔn)則（AIC）最小時(shí)的模型作為最優(yōu)模型［12］，AIC公式為AIC=2k-ln(L)，其中k為參數(shù)的個(gè)數(shù)，L為估計(jì)模型最大化的似然函數(shù)值。最后有兩個(gè)HRCT形態(tài)學(xué)特征（分別是毛刺征、支氣管充氣征）和一個(gè)HRCT定量特征（結(jié)節(jié)實(shí)性成分比例）被納入模型，AIC=100.34（表3）。

表 3 PLC和乳腺癌肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)HRCT征象的單因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab. 3 Univariate analysis of the predictive factors of PLC and MBC

2.3 PLC和MBC結(jié)節(jié)的HRCT特征的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，毛刺征（P=0.007；OR=0.219，95%CI：0.867～1.010）、支氣管充氣征（P＜0.001；OR=0.061；95%CI：0.009～0.240）和實(shí)性成份體積比（P=0.005；OR=0.972；95%CI：0.951～0.990）是鑒別PLC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（表4）。結(jié)果顯示，此回歸模型的靈敏度為93.4%，特異度為66.7%，準(zhǔn)確率為86.6%。

2.4 Logistic回歸模型的性能

ROC分析顯示，結(jié)節(jié)實(shí)性成份體積比診斷MBC的AUC為0.714（95%CI：0.617～0.881）。實(shí)性成份體積比為24%作為最佳截?cái)嘀禃r(shí)，其鑒別MBC的靈敏度為92.3%，特異度為44.2%，準(zhǔn)確率為86.2%。毛刺征的AUC為0.714（95%CI：0.617～0.881），其鑒別MBC的靈敏度為63.6%，特異度為82.1%，準(zhǔn)確率為69.8%。支氣管充氣征的AUC為0.714（95%CI：0.617～0.881），其鑒別MBC的靈敏度為58.4%，特異度為94.9%，準(zhǔn)確率為70.7%（表5）。

用ROC曲線(xiàn)評(píng)估多因素Logistic回歸模型鑒別PLC與MBC的性能，其AUC為0.903（95%CI：0.838～0.969），準(zhǔn)確率為86.2%，靈敏度為88.3%，特異度為82.1%（圖5、6）。

表 4 PLC和MBC結(jié)節(jié)HRCT征象的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab. 4 Multivariate analysis of the predictive factors of PLC and MBC

表 5 HRCT特征和多因素Logistic回歸模型鑒別PLC和MBC的診斷性能Tab. 5 Diagnostic performance derived from HRCT features and multivariate Logistic regression models to identify PLC and MBC

圖 5 MBC和PLC的實(shí)性成分體積比Fig. 5 Proportion of the solid volume component in MBC and PLC

3 討 論

圖 6 結(jié)節(jié)毛刺征、結(jié)節(jié)支氣管充氣征和結(jié)節(jié)實(shí)性成份體積比以及多因素Logistic回歸模型的ROC曲線(xiàn)Fig. 6 ROC curves for variables with statistical significance in multivariate Logistic regression analysis

乳腺癌患者肺結(jié)節(jié)的鑒別一直是一個(gè)難題。乳腺癌繼發(fā)第二原發(fā)性肺癌的患者，肺結(jié)節(jié)鑒別腫瘤來(lái)源的主要依據(jù)是PLC表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)并伴有縱隔淋巴結(jié)腫大，而肺轉(zhuǎn)移瘤常有多發(fā)界限清楚的結(jié)節(jié)這一經(jīng)典影像學(xué)表現(xiàn)。如果乳腺癌患者肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)孤立性結(jié)節(jié)且不伴有縱隔淋巴結(jié)腫大時(shí)，結(jié)節(jié)的診斷就是一個(gè)十分棘手的難題。本研究通過(guò)回顧性分析乳腺癌患者SPN的HRCT征象，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)和PLC結(jié)節(jié)的部分HRCT征象之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如毛刺征、支氣管充氣征。但不管是單個(gè)HRCT形態(tài)學(xué)征象還是綜合這些形態(tài)特征擬合的回歸模型，其診斷性能都較低，而加入實(shí)性成分體積比這一定量特征后，回歸模型的診斷性能明顯提高，AUC達(dá)0.903，準(zhǔn)確率達(dá)86.2%。本研究結(jié)果顯示，結(jié)合HRCT的形態(tài)學(xué)特征和定量特征進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)的診斷性能得到提高。

無(wú)毛刺征、無(wú)支氣管充氣征和高實(shí)性成分體積比與MBC有顯著相關(guān)性。毛刺征是原發(fā)性肺癌的特異性征象［13］，惡性肺結(jié)節(jié)中，毛刺狀外形明顯更常見(jiàn)。病理研究顯示，細(xì)短毛刺是由于小葉間隔增厚、周?chē)茏枞鸬睦w維化或充滿(mǎn)腫瘤細(xì)胞的淋巴道形成的［7］，粗大毛刺是由腫瘤沿鄰近結(jié)節(jié)周邊的支氣管血管束的直接延伸引起的。本研究顯示，原發(fā)性肺癌結(jié)節(jié)中毛刺征出現(xiàn)概率（63.6%）明顯高于轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，符合其病理表現(xiàn)，與其他報(bào)道一致［14］。轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)毛刺征出現(xiàn)概率較小，可能是轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)生長(zhǎng)速度較快，空間生長(zhǎng)各向同性，向周?chē)M織結(jié)構(gòu)的浸潤(rùn)和侵襲程度大致相似，因此很少出現(xiàn)毛刺征。支氣管充氣征是原發(fā)性肺癌在薄層CT的另一重要和常見(jiàn)的征象［7］，在惡性病變中主要表現(xiàn)為支氣管截?cái)?，也可出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張扭曲。我們推測(cè)PLC中支氣管充氣征的存在可能是腫瘤細(xì)胞侵入支氣管或細(xì)支氣管造成軟骨或彈性層改變從而導(dǎo)致氣道彎曲和擴(kuò)張的結(jié)果。本研究中PLC中支氣管充氣征出現(xiàn)的概率要高于MBC，這與Kinoshita等［14］的報(bào)道類(lèi)似。實(shí)性成分體積比高與轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)生長(zhǎng)迅速有關(guān)，腫瘤組織快速充填肺組織，同時(shí)由于MBC結(jié)節(jié)的中心纖維化程度高［15］，很難形成未被腫瘤組織充填的含氣腔隙，因此轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)在HRCT上顯示為磨玻璃成分的區(qū)域較少，實(shí)性成分較多。

本研究中，PLC與MBC在其他的HRCT征象上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究通過(guò)多因素Logistic回歸分析顯示，相對(duì)于其他的征象，支氣管充氣征、毛刺征及實(shí)性成分體積比是鑒別PLC與MBC的3個(gè)重要指標(biāo)。本研究還發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)分析結(jié)合單獨(dú)的結(jié)節(jié)實(shí)性成分體積比，增加了鑒別PLC和MBC的能力。如果僅僅通過(guò)單獨(dú)結(jié)節(jié)實(shí)性成分體積比進(jìn)行分析，鑒別PLC和MBC的特異度和AUC分別是44.2%和0.714，而綜合了毛刺征和支氣管充氣征的Logistic回歸模型的特異度和AUC分別提高到82.1%和0.903。我們認(rèn)為實(shí)性成分體積比這一定量HRCT特征，使得包括了結(jié)節(jié)邊緣和結(jié)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)等HRCT形態(tài)學(xué)征的Logistic回歸模型的鑒別診斷性能得到了提升，特別是相對(duì)于使用這些形態(tài)特征單獨(dú)分析時(shí)。本研究將有助于未來(lái)制訂乳腺癌SPN的處理指南。

本研究中乳腺癌患者SPN的PLC發(fā)生率（77/116）明顯高于肺轉(zhuǎn)移，且發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)時(shí)患者年齡PLC組高于MBC組，而患者乳腺癌診斷時(shí)的年齡、原發(fā)灶初診和隨后SPN發(fā)現(xiàn)之間的間隔時(shí)間在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明，繼發(fā)性腫瘤似乎是一種隨機(jī)現(xiàn)象，主要取決于患者的年齡，多見(jiàn)于年齡較大的患者［3］，本研究結(jié)果亦然。當(dāng)支氣管鏡檢查或CT引導(dǎo)下的穿刺活檢不能獲得SPN的確切診斷時(shí)，需要手術(shù)活檢。如果術(shù)中冰凍切片檢查證實(shí)SPN是MBC并且切緣陰性，則手術(shù)完畢后應(yīng)進(jìn)行下一步的綜合治療；如果診斷為PLC，亞肺葉切除、肺葉切除和系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃是典型的治療選擇。但有些病例術(shù)中冰凍切片檢查也難以鑒別MBC與PLC。臨床工作中，乳腺癌繼發(fā)PLC并不少見(jiàn)［3］，因此乳腺癌癥生存者及腫瘤內(nèi)外科醫(yī)師都應(yīng)提高對(duì)HRCT重要性的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)患者隨訪(fǎng)和臨床監(jiān)測(cè)，結(jié)合HRCT征象及時(shí)明確診斷，及早臨床干預(yù)［16］。

本研究有幾個(gè)不足之處：① 本研究是一個(gè)回顧性研究，因此，在病例的選擇上可能會(huì)存在偏倚。本研究中選擇的病例是經(jīng)過(guò)病理證實(shí)的結(jié)節(jié)，這些病灶的CT征象可能會(huì)更加偏向惡性。但是我們的研究真實(shí)地反映了臨床實(shí)際，能夠幫助放射診斷科醫(yī)師和病理醫(yī)師在他們的日常臨床實(shí)踐中更好地鑒別乳腺癌肺轉(zhuǎn)移和原發(fā)性肺腺癌。② 本研究是在電子病歷和放射科信息系統(tǒng)選擇病例，因此如果最初的病史記錄沒(méi)有提及結(jié)節(jié)則可能會(huì)漏掉一部分病例。③ 本研究是單人評(píng)價(jià)，沒(méi)有評(píng)估自身分析時(shí)的組內(nèi)差異，這也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。④ 在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，腫瘤亞型與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移模式相關(guān)［17］。

綜上所述，乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)的SPN，如果出現(xiàn)支氣管充氣征、毛刺征及實(shí)性成份比例較低，需要想到PLC的可能。本研究顯示，以HRCT形態(tài)學(xué)特征為基礎(chǔ)，結(jié)合結(jié)節(jié)實(shí)性成分體積比定量指標(biāo)，能提高PLC和MBC鑒別診斷的正確性。仔細(xì)觀察HRCT征象，并結(jié)合病史，做出準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，對(duì)于發(fā)現(xiàn)SPN的乳腺癌患者的分層管理、制定個(gè)性化治療方案都具有重要的臨床價(jià)值。