孟 靜 曹志尉 李 娟

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安市第一人民醫(yī)院，江蘇 淮安 223300）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以持續(xù)氣流受限為特征的疾病，氣流受限不完全可逆并呈進(jìn)行性發(fā)展，主要癥狀為慢性咳嗽、氣短或呼吸困難，急性加重和合并癥影響患者的整體疾病嚴(yán)重程度[1]。COPD急性加重期（AECOPD）指患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重，超出日常變異需要改變藥物治療的急性起病過程，感染、炎癥細(xì)胞因子分泌失衡、免疫功能紊亂等多種因素相互作用是導(dǎo)致AECOPD的主要因素[2]。孟魯司特鈉為白三烯受體拮抗劑，可抑制炎性介質(zhì)——白三烯達(dá)到抗炎效果，具有一定免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制氣道炎癥及重塑，改善肺功能，為治療COPD的常用藥物[3]。芪白平肺膠囊為安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的院內(nèi)制劑，功效益氣溫陽、化痰散瘀，基礎(chǔ)研究顯示可抑制COPD模型大鼠慢性炎癥，延緩不可逆氣流受限進(jìn)程，改善肺功能[4]。筆者采用芪白平肺膠囊聯(lián)合孟魯司特鈉治療AECOPD，觀察對患者肺功能及Th17、CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)的影響，探討芪白平肺膠囊治療AECOPD的療效和作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2014年修訂版）》AECOPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》內(nèi)喘病痰瘀阻肺的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡50～85歲，性別不限；入組前4周內(nèi)未用過影響免疫功能的藥物；依從性良好，對研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并支氣管哮喘、肺大皰、氣胸、結(jié)核、矽肺、惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；合并冠心病、腦卒中、嚴(yán)重腎功能障礙、凝血機(jī)制障礙者；意識不清、癡呆、精神疾病者；擬納入其他臨床研究者。

1.2 臨床資料 選取2016年1月至2017年6月在本院呼吸內(nèi)科住院治療的AECOPD患者94例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為兩組各47例。兩組患者臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料相比較

1.3 治療方法 兩組患者均按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2014年修訂版）》[5]給予控制性氧療、解痙、平喘、、支氣管擴(kuò)張、抗感染等治療，同時霧化吸入布地奈德混懸液（澳大利亞Aatrazeneca Pty Ltd），每次2 mg，每日2次。對照組給予孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120072，規(guī)格：10 mg）10 mg 口服，每日 1 次，2 周為1個療程。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予芪白平肺膠囊（安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院制劑中心，批號：20130907，藥物組成：黃芪、生曬參、川芎、薤白、葶藶子、五味子、地龍）3?？诜?，每日3次，2周為1個療程。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后采用肺功能檢測儀檢測患者第1秒用力呼氣量 （FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占FVC的百分比（FEV1/FVC%）等肺功能指標(biāo)。治療前后采用呼吸困難評分（MMRC）評定患者的呼吸困難程度，MMRC評分分0分、1分、2分、3分、4分代表無、輕度、中度、重度、極重度，得分越高呼吸困難程度越重。觀察治療前后患者的動脈血氧分壓（PaO2）和動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）水平。治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測外周血Th17、CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+Foxp3+Treg水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，方差齊時采用t檢驗(yàn)，方差不齊時采用校正t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 見表2。兩組治療前FEV1、FVC、FEV1/FVC水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后 FEV1、FEV1/FVC 水平與治療前相比較均顯著升高（P＜0.05），且觀察組與同期對照組相比較均顯著升高 （P＜0.05）；兩組治療前后組內(nèi)、組間FVC水平相比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后肺功能比較（±s）

表2 兩組治療前后肺功能比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

?

2.2 兩組治療前后MMRC評分、PaO2和PaCO2水平比較 見表3。兩組治療前MMRC評分、PaO2和PaCO2水平相比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后MMRC評分和PaCO2水平均較治療前顯著降低（P＜0.05），且觀察組降低更顯著 （P＜0.05）；兩組治療后PaO2水平與治療前相比較均顯著升高（P＜0.05），且觀察組升高更顯著（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后MMRC評分、PaO2和PaCO2水平比較（±s）

表3 兩組治療前后MMRC評分、PaO2和PaCO2水平比較（±s）

?

2.3 兩組治療前后外周血 Th17、CD4CD25Treg和CD4+CD25+Foxp3+Treg水平相比較 見表4。兩組治療前 Th17、CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg 和Th17/CD4+CD25+Foxp3+Treg水平相比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后 CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg水平均較治療前顯著升高（P＜0.05），且觀察組升高更顯著 （P＜0.05）；Th17和Th17/CD4+CD25+Foxp3+Treg水平與治療前相比較均顯著降低 （P＜0.05），且觀察組降低更顯著（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后外周血Th17、CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+Foxp3+Treg 水平比較（±s）

表4 兩組治療前后外周血Th17、CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+Foxp3+Treg 水平比較（±s）

?

3 討 論

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答在COPD的病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過分泌抑炎性因子抑制自身免疫應(yīng)答，Th17細(xì)胞分泌炎性因子介導(dǎo)自身免疫應(yīng)答，Th17和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間平衡被打破可導(dǎo)致Th1/Th2失衡和Th17過表達(dá)，導(dǎo)致COPD發(fā)生和病情進(jìn)展[7]?；罨腃D4+T細(xì)胞可分化為 Th1、Th2、Th17、Treg 等細(xì)胞，Th17 細(xì)胞可分泌IL-17A、IL-22等介導(dǎo)自身免疫應(yīng)答，而Treg細(xì)胞則通過分泌抑制炎性細(xì)胞因子IL-10抑制自身免疫應(yīng)答維持機(jī)體的免疫耐受[8]。因缺乏人Treg細(xì)胞特異性標(biāo)志，目前報道中有CD4+CD25+、CD4+CD25high、CD4+CD25+Foxp3+等標(biāo)記，轉(zhuǎn)錄因子Foxp3+主要表達(dá)于Treg細(xì)胞，對Treg的發(fā)育和維持功能具有重要意義，因此 CD4+CD25+Foxp3+可更準(zhǔn)確反映 Treg 比例[9]。本研究結(jié)果顯示，治療前CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg處于較低水平，Th17/CD4+CD25+Foxp3+Treg處于較高水平，結(jié)果提示，AECOPD患者存在Th17/CD4+CD25+Foxp3+Treg水平失衡。王成陽等研究顯示，COPD患者外周血存在 CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞數(shù)目降低，且CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg表達(dá)功能出現(xiàn)失衡，使得Treg的免疫抑制功能降低，失去對Th17的抑制作用，Th17細(xì)胞可通過招募Th1細(xì)胞或向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致Th1/Th2失衡，促進(jìn)COPD炎癥反應(yīng)發(fā)生[10]。張?zhí)戾龅日J(rèn)為AECOPD患者CD4+CD25+Treg細(xì)胞表達(dá)減少，對炎性反應(yīng)的抑制作用降低，機(jī)體更易于發(fā)生病理性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重和CD4+T細(xì)胞活化和增殖，產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子，增加IL-4和IL-5等分泌，引起IgE增加，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量和活性增加，氣道平滑肌痙攣收縮，COPD發(fā)作程度增加。綜合本研究及相關(guān)研究報道，我們認(rèn)為增加CD4+CD25+Foxp3+Treg表達(dá)水平可能成為AECOPD治療的新靶點(diǎn)[11]。

中醫(yī)無AECOPD之病名，多根據(jù)其臨床癥狀將其歸于“咳嗽”“喘病”“肺張”等范疇[12]，認(rèn)為慢性肺系疾病經(jīng)久不愈，反復(fù)發(fā)作，致肺、脾、腎虧虛，津液運(yùn)化失調(diào)，為痰為飲，血行澀滯而瘀，本病總為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為肺、脾、腎臟之虛，標(biāo)實(shí)為痰濁瘀血停留，痰瘀阻肺致肺氣壅滯、肺失通降，緩解期以虛為主，發(fā)作期以實(shí)為主，因此痰瘀阻肺為AECOPD的重要證型[13]。芪白平肺膠囊由黃芪、生曬參、川芎、薤白、葶藶子、五味子、地龍組成，方中黃芪補(bǔ)脾肺之氣，生曬參益脾肺補(bǔ)元?dú)?，川芎活血行氣，瘀去則血行，薤白理氣通陽，葶藶子瀉肺平喘，行水消腫，五味子上斂肺氣、下滋腎陰，地龍清肺定喘、通行經(jīng)絡(luò)，諸藥合用共奏益氣溫陽、消痰散瘀、標(biāo)本兼治之功效[14]。姜輝等研究顯示，COPD大鼠模型CD4+CD25+Foxp3+Treg水平較正常對照組顯著降低，給予芪白平肺膠囊可上調(diào)CD4+CD25+Foxp3+Treg 水平，改善 Treg 細(xì)胞功能[15]。

本研究結(jié)果表明，治療后觀察組FEV1、FEV1/FVC、PaO2、CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg 水平均高于對照組，MMRC評分、PaCO2、Th17和 Th17/CD4+CD25+Foxp3+Treg水平均低于對照組。提示芪白平肺膠囊聯(lián)合孟魯司特可改善AECOPD患者肺功能，提高血氧飽和度，下調(diào)Th17表達(dá)和上調(diào)CD4+CD25+Foxp3+Treg表達(dá)可能是其重要作用機(jī)制，結(jié)果與姜輝等[14]基礎(chǔ)研究結(jié)論相符。