夏國(guó)美 鄒桂舟 葉 珺 郜玉峰 李 芳 金 蕾

發(fā)熱伴血小板減少綜合征是以發(fā)熱及白細(xì)胞、血小板減少為臨床特點(diǎn)，經(jīng)證實(shí)為新型布尼亞病毒感染所致[1]，由于布尼亞病毒感染患者早期臨床癥狀缺乏特異性，易誤診導(dǎo)致病情延誤，因此掌握發(fā)熱伴血小板減少綜合征早期癥狀及臨床特征十分必要。本研究對(duì)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院近4年以來(lái)收治的86例新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)疾病的早期識(shí)別，并分析影響預(yù)后的可能因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染性疾病科2014年4月至2017年12月收治的86例新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者，所有患者均符合2010年 “發(fā)熱伴血小板減少綜合防治指南”[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有疑似病例均檢測(cè)布尼亞病毒核酸及血清特異性抗體。病例入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①有流行季節(jié)發(fā)病前2周在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游等，有發(fā)熱等臨床癥狀，外周血血小板和白細(xì)胞降低者；②血清檢測(cè)新型布尼亞病毒核酸陽(yáng)性和/或新型布尼亞病毒特異性抗體陽(yáng)性(布尼亞病毒特異性IgM、IgG抗體采用金標(biāo)法檢測(cè)，所用試劑盒購(gòu)自無(wú)錫鑫連鑫生物技術(shù)有限公司，布尼亞病毒核酸采用RT-PCR方法，試劑盒購(gòu)自中山達(dá)安基因股份有限公司，檢測(cè)下限為1 000 copies/mL)。入選病例經(jīng)治療后生存74例，死亡12例，死亡率為13.9%，平均住院 (12.05±6.73)d。

1.2 研究方法 對(duì)86例患者的臨床資料進(jìn)行分析，包括流行病學(xué)史、癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、并發(fā)癥、布尼亞病毒血清特異性抗體、核酸及轉(zhuǎn)歸情況，并對(duì)可能影響預(yù)后的因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。入選病例標(biāo)本均由上海新培晶醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行布尼亞病毒特異性抗體和核酸檢測(cè)，為避免送檢時(shí)限不同對(duì)抗體、核酸結(jié)果的影響，均選擇發(fā)病1周時(shí)血清送檢，部分患者后續(xù)重新送檢布尼亞病毒核酸，因送檢例數(shù)較少，暫未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。根據(jù)患者經(jīng)治療后轉(zhuǎn)歸生存與否，分為生存組和死亡組，生存組男性36例，女性38例，年齡(61.4±11.1)歲，死亡組男性4例，女性8例，年齡(65.8±7.89)歲。

1.3 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)為有肺部感染的臨床癥狀，如咳嗽、咳痰、胸悶、氣促癥狀，影像學(xué)見(jiàn)肺部感染性病灶。胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為具有急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)和生化改變，如食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等消化道癥狀，同時(shí)淀粉酶、脂肪酶升高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、意識(shí)障礙、肢體震顫等。消化道出血診斷標(biāo)準(zhǔn)為嘔血或黑便癥狀，且大便隱血陽(yáng)性。橫紋肌溶解癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有肌無(wú)力、肌肉疼痛癥狀，CK超過(guò)正常峰值5倍(>1 000 U/L)；②血肌紅蛋白高于80 ng/mL(化學(xué)發(fā)光法)；③尿隱血陽(yáng)性，而鏡下未見(jiàn)紅細(xì)胞；同時(shí)符合上述3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方可診斷為橫紋肌溶解癥。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)資料 ①接觸史：86例患者均為散發(fā)病例，其中25例(29.1%)明確有被蜱蟲(chóng)叮咬史，61例否認(rèn)或不知道是否有叮咬史；②性別、年齡分布：86例患者中男性40例(46.5%)，女性46例(53.5%)，年齡34～82歲，平均年齡(62.0±10.82)歲，其中60歲及以上患者有59例，占68.6%。③發(fā)病季節(jié)分布：全年散發(fā)，春夏季節(jié)多發(fā)，發(fā)病高峰主要集中在4～9月份，共有80例，占93.0%。④職業(yè)及地域分布：79例(91.9%)為農(nóng)民，其中30例(38.0%)為茶農(nóng)，發(fā)病前均有上山采茶史，發(fā)病地域主要為安徽省內(nèi)丘陵地區(qū)，以皖中地區(qū)為主。

2.2 癥狀及體征 ①癥狀。所有患者均存在乏力、肌肉酸痛、頭痛等類流感樣癥狀，絕大多數(shù)患者早期存在發(fā)熱，體溫39 ℃及以上的有56例(65.1%)，熱程3～21天；消化道癥狀：所有患者均有食欲減退、納差癥狀，其中61例(70.9%)患者存在惡心、嘔吐癥狀，41例(47.7%)患者首發(fā)癥狀為腹瀉；呼吸系統(tǒng)癥狀：41例(47.7%)患者出現(xiàn)肺部感染，最常見(jiàn)為混合感染(細(xì)菌+真菌) 22例，細(xì)菌感染16例、真菌感染3例，真菌感染中以曲霉菌和白色念珠菌最常見(jiàn)(占肺部真菌感染的84%)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)癥狀：患者出現(xiàn)CNS癥狀26例(33.7%)，表現(xiàn)為易驚、表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、意識(shí)障礙、肢體抖動(dòng)、抽搐、昏迷等癥狀；心血管系統(tǒng)癥狀：68例(79.1%)出現(xiàn)心率改變，其中62例(91.2%)患者表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速， 6例(8.82%)表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)緩。 ②體征。44例(51.2%)患者可觸及淺表淋巴結(jié)腫大，最常見(jiàn)為腹股溝淋巴結(jié)腫大37例(84.1%)，其次為腋窩淋巴結(jié)腫大4例(9.1%)、頸部淋巴結(jié)腫大3例(6.8%)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均存在白細(xì)胞、血小板不同程度下降，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶不同程度升高，肌紅蛋白升高39例(45.3%)，淀粉酶和脂肪酶升高63例(73.3%)。

2.4 影響預(yù)后因素分析

2.4.1 生存組與死亡組各項(xiàng)指標(biāo)比較 兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)均有不同程度下降，其中死亡組白細(xì)胞計(jì)數(shù)較生存組下降程度顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組血小板計(jì)數(shù)(blood platelet,PLT)有不同程度下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotrantransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)均有不同程度升高，但兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 生存組與死亡組患者各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

注：WBC為白細(xì)胞計(jì)數(shù)，PLT為血小板計(jì)數(shù)，ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，CK為肌酸激酶

2.4.2 臨床并發(fā)癥比較 死亡組患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、橫紋肌溶解癥發(fā)生率較生存組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 生存組與死亡組患者并發(fā)癥比較(例)

注：*Fisher確切概率法

2.4.3 布尼亞病毒血清特異性IgM、IgG抗體及病毒核酸定量分析 與生存組比較，死亡組患者血清特異性IgM抗體陽(yáng)性例數(shù)較少、抗體陰性例數(shù)較多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組間血清特異性IgG抗體分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；死亡組患者布尼亞病毒核酸定量較高，生存組患者病毒核酸定量較低，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 生存組和死亡組患者血清特異性抗體及核酸定量的比較

注：*Fisher確切概率法

3 討論

發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛等類流感樣癥狀[3]，重癥患者可出現(xiàn)意識(shí)障礙、消化道出血，甚至多臟器功能衰竭[4]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)病人群絕大部分為農(nóng)民，發(fā)病前均有野外活動(dòng)史，但大部分患者否認(rèn)有蜱蟲(chóng)叮咬史，分析原因可能是蜱蟲(chóng)叮咬的刺激性小，且蜱蟲(chóng)常隱藏于腋窩、腹股溝等隱蔽部位，常難被發(fā)現(xiàn)[5]。發(fā)病人群主要為中老年人，其中60歲及以上患者占68.6%，分析原因可能與農(nóng)村留守人員分布及老年人體質(zhì)較弱有關(guān)。我院就診人群中，絕大部分患者系首次感染布尼亞病毒，未見(jiàn)家族聚集現(xiàn)象，提示日常生活接觸引起流行可能性較小，其中1例患者在連續(xù)2年內(nèi)先后感染2次，初次感染病情較重，出現(xiàn)了 CNS癥狀、消化道出血、胰腺炎、橫紋肌溶解、呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，經(jīng)治療后康復(fù)，次年同一季節(jié)再次被蜱蟲(chóng)叮咬后發(fā)病，布尼亞病毒血清特異性抗體、核酸均陽(yáng)性，但是患者感染癥狀相對(duì)較輕，提示布尼亞病毒感染后體內(nèi)可能出現(xiàn)保護(hù)性抗體，但抗體滴度動(dòng)態(tài)變化及維持時(shí)間尚需進(jìn)一步研究。本研究尚觀察到發(fā)熱伴血小板減少患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)有不同程度降低，死亡組患者白細(xì)胞水平下降更顯著，原因可能是白細(xì)胞下降致機(jī)體免疫力下降，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病毒的抵御能力降低，各種機(jī)會(huì)性感染可能性增加。

本研究觀察到布尼亞病毒感染后最常出現(xiàn)癥狀為類流感樣癥狀，但發(fā)病者早期出現(xiàn)消化道癥狀比例亦較高， 41例首發(fā)癥狀為腹瀉，占總病例數(shù)的47.7%，此類患者早期易被誤診為胃腸道感染，因此臨床上對(duì)于來(lái)自流行區(qū)域的發(fā)熱患者，初期表現(xiàn)為腹瀉等消化道癥狀應(yīng)警惕為發(fā)熱伴血小板綜合征，避免誤診。布尼亞病毒侵犯機(jī)體各個(gè)器官引起各種并發(fā)癥，如呼吸道感染、胰腺炎、橫紋肌溶解癥、消化道出血等。本研究中觀察到呼吸道感染中真菌感染發(fā)生率占62.5%，以曲霉菌和白色念珠菌多見(jiàn)。分析原因可能是新型布尼亞病毒攻擊免疫細(xì)胞，使患者免疫功能遭到受損[6]，而白細(xì)胞的減少使機(jī)體免疫力進(jìn)一步下降導(dǎo)致條件致病菌感染，提示并發(fā)呼吸道感染時(shí)抗菌藥物選擇應(yīng)注意覆蓋真菌。此前有研究[10]顯示布尼亞病毒感染者可出現(xiàn)CNS癥狀。本研究觀察到死亡組12例中11例均出現(xiàn)了CNS癥狀，提示CNS癥狀的出現(xiàn)可能與疾病預(yù)后不良有關(guān)，原因可能是病毒侵犯CNS可出現(xiàn)意識(shí)障礙、抽搐、昏迷等嚴(yán)重癥狀，造成中樞性呼吸衰竭、腦組織缺血缺氧損傷致病情進(jìn)一步惡化。本研究尚觀察到部分患者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥，死亡組橫紋肌溶解癥出現(xiàn)例數(shù)明顯高于生存組，提示橫紋肌溶解癥的出現(xiàn)可能預(yù)后不良，原因可能是肌紅蛋白對(duì)腎小管堵塞及氧化性損傷可導(dǎo)致急性腎小管壞死，甚至誘發(fā)急性腎功能衰竭。本研究86例患者中有12例死亡，病死率13.9%，與此前報(bào)道的12%～30%一致[7-9]。

發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者可通過(guò)檢測(cè)布尼亞病毒血清特異性抗體或核酸明確診斷，本研究觀察到死亡組患者血清特異性布尼亞病毒IgM抗體陽(yáng)性1例、陰性11例，生存組分別為43例、31例，提示在感染布尼亞病毒后患者早期IgM抗體陰性可能預(yù)后不佳，分析原因可能系患者機(jī)體免疫力較差；布尼亞病毒血清IgG抗體陽(yáng)性例數(shù)生存組較死亡組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)，今后尚需進(jìn)一步研究。新型布尼亞病毒核酸可直接反映病毒復(fù)制情況，本研究結(jié)果顯示，生存組患者血清中病毒核酸載量相對(duì)較低，而死亡組患者病毒載量明顯高于生存組，與相關(guān)報(bào)道[11-12]一致，原因可能是高病毒載量可誘發(fā)機(jī)體更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子瀑布，導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重，高病毒載量可能是預(yù)后不良的因素之一。

綜上所述，新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床癥狀多樣，且無(wú)特異性，除了常見(jiàn)的類流感樣癥狀，相當(dāng)一部分患者常以消化道癥狀為首發(fā)癥狀，疾病早期需要注意識(shí)別，避免誤診；診療過(guò)程應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情變化，尤其是出現(xiàn)CNS癥狀、橫紋肌溶解等并發(fā)癥時(shí)，常提示病情較重；此外，布尼亞病毒核酸載量高、早期血清特異性IgM抗體陰性亦是發(fā)熱伴血小板減少患者預(yù)后不佳的重要指標(biāo)之一。