夏玉朝，李爽，周淑娟，薛曉拉，王延濤

(鄭州市第六人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000)

利福霉素類藥物對(duì)繁殖期和靜止期的結(jié)核分支桿菌均有較強(qiáng)的殺菌活性，有良好的的組織穿透能力，在細(xì)胞內(nèi)外保持較高的濃度，是抗結(jié)核治療的主要藥物之一[1]。臨床對(duì)利福平的研究較多，但對(duì)利福霉素鈉的研究較少，本文主要對(duì)利福霉素鈉與利福平在治療肺結(jié)核安全性方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月至2015年11月就診于鄭州市第六人民醫(yī)院肺結(jié)核患者792例，其中男性451例，女性341例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為肺結(jié)核的患者、首次入院進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，(2)年齡范圍為18～70歲；(3)無(wú)明顯的肝、腎功能不全。本研究符合倫理學(xué)原則?；颊呔炇鹆酥橥鈺?。

1.2分組和治療方法觀察組：利福霉素鈉+異煙肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(HRZE)；對(duì)照組：利福平+異煙肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇。兩組藥物劑量均按照體質(zhì)量給予標(biāo)準(zhǔn)劑量。 其中觀察組男性227例，女性166例，年齡范圍為18～70歲。對(duì)照組男性224例，女性175例，年齡范圍為18～70歲。

1.3不良反應(yīng)判斷和處理利福霉素類的主要不良反應(yīng)有肝損傷、過(guò)敏反應(yīng)、腎功能損傷、消化系統(tǒng)反應(yīng)和血細(xì)胞減少，通過(guò)觀察體征、血(尿)常規(guī)和肝、腎功能等生化指標(biāo)判斷，嚴(yán)重程度依據(jù)《常見(jiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)價(jià)[2]；通過(guò)觀察、對(duì)癥處理或者停藥等方法處理不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究資料錄入SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1不良反應(yīng)利福霉素鈉不良反應(yīng)發(fā)生率(12.47%)小于利福平(18.29%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在肝損傷，惡心、嘔吐等消化道不適，皮膚過(guò)敏反應(yīng)，類流感樣綜合征、血小板減少和腎功能損傷等。利福霉素鈉的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率(1.78%)比利福平(5.76%)低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體的不良反應(yīng)分布見(jiàn)表1。

注：a表示P<0.05；同一患者發(fā)生2例或以上例次不良反應(yīng)，按例次累計(jì)計(jì)算

2.2肝功能損傷利福霉素類藥物在治療肺結(jié)核的不良反應(yīng)主要為肝損傷，大多出現(xiàn)在使用利福霉素類1～2周左右。主要的伴隨癥狀有惡心、嘔吐、食欲減退、鞏膜黃染等，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)有膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶升高，少數(shù)有嗜酸粒細(xì)胞增多和皮疹等。利福霉素鈉的肝損傷發(fā)生率為6.36%，利福平為8.02%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率利福霉素鈉(1.00%)比利福平(3.25%)低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，利福平與利福霉素鈉肝損傷發(fā)生率和嚴(yán)重程度在年齡>45歲、低蛋白血癥/營(yíng)養(yǎng)不良、女性和合并有其他感染的的患者更容易發(fā)生肝損傷，且利福霉素鈉的發(fā)生率較利福平低，見(jiàn)表2。

注：a表示P<0.05；同一藥物相同因素不同組別的數(shù)據(jù)進(jìn)行縱向?qū)Ρ?/p>

2.3過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)包括皮膚過(guò)敏反應(yīng)，藥物熱、類流感樣反應(yīng)等。

皮膚黏膜損害也是利福霉素類常見(jiàn)的不良反應(yīng)，利福霉素鈉(1.27%)較利福平(2.00%)發(fā)生率低，表現(xiàn)為皮膚潮紅、軀干和(或)四肢皮膚瘙癢、皮疹，少數(shù)伴有發(fā)熱和嗜酸粒細(xì)胞增高，嚴(yán)重的有大面積全身性皮疹，伴有胸悶、呼吸困難；利福平出現(xiàn)2例剝脫性皮炎，其中1例為利福平再次使用引起，出現(xiàn)低血壓和腹瀉，給予抗組胺藥、甲潑尼龍、維生素C和葡萄糖酸鈣及其他對(duì)癥處理后逐漸好轉(zhuǎn)。

藥物熱/類流感樣反應(yīng)的發(fā)生率分別為1.27%和2.00%，大部分發(fā)生在藥物使用1周左右，主要伴隨癥狀有發(fā)熱、頭疼、頭暈和骨骼肌疼痛，其中利福平有2例合并嗜酸粒細(xì)胞增多；無(wú)感染中毒癥狀，體溫和脈搏分離，大部分停用利福平/利福霉素鈉后，癥狀逐漸緩解至正常。

2.4腎功能損傷利福平腎功能損傷發(fā)生率為1.43%，利福霉素鈉為1.01%；大部分患者出現(xiàn)蛋白尿，少數(shù)患者有少尿癥狀(利福平2例，利福霉素鈉1例)，利福平出現(xiàn)1例溶血性貧血。生化指標(biāo)有血清尿素氮和肌酐，部分患者胱抑素C升高，有2例出現(xiàn)尿白細(xì)胞升高。

2.5血細(xì)胞減少利福霉素鈉與利福平的血細(xì)胞減少的發(fā)生率為1.27%和1.75%，利福平發(fā)生嚴(yán)重血小板減少的為0.50%，較利福霉素鈉高。

2.6胃腸道反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、厭食和腹瀉等，利福平和利福霉素鈉的發(fā)生率分別為2.03%和2.51%，主要為肝損傷或者過(guò)敏反應(yīng)的伴隨癥狀，少數(shù)為藥物直接刺激胃腸道所致。

3 討論

利福霉素鈉與利福平的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝損傷，尤其與異煙肼、吡嗪酰胺等具有肝損傷的藥物聯(lián)用，本研究利福霉素鈉和利福平的肝損傷分別為為6.36%和8.52%。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道[3-4]，使用“HRZE”方案成人發(fā)生率為2.70%和2.55%，其他的一些亞洲國(guó)家報(bào)道的結(jié)核藥物導(dǎo)致的藥物性肝損傷在5.0%～16.1%之間[5-7]，肝損傷發(fā)生率與研究人群、機(jī)體狀態(tài)、遺傳因素和聯(lián)合用藥有關(guān)。利福平/利福霉素鈉所致肝損傷機(jī)制尚不明確，可能為藥物/代謝產(chǎn)物通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化的過(guò)程直接損害肝臟，或和體內(nèi)蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合，形成全抗原，激發(fā)抗體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)和T細(xì)胞超敏反應(yīng)[8-10]。

利福平與利福霉素鈉肝損傷發(fā)生率隨著年齡的增加而增加，尤其年齡>45歲人群利福霉素鈉和利福平分別是年齡<45歲的1.86(10.29%/5.53%)和2.13倍(14.28%/6.68%)，與文獻(xiàn)報(bào)道的基本一致[11]，大齡人群血流減慢，降低藥物清除速度[9]。低蛋白血癥和營(yíng)養(yǎng)不良人群使用利福霉素鈉和利福平肝損傷發(fā)生率是營(yíng)養(yǎng)正常人群的5倍，因?yàn)榈偷鞍籽Y和營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)影響肝臟代謝酶的合成，減少藥物的代謝[12]。女性肝損較男性多，可能與與女性體內(nèi)CYP3A的高活性有關(guān)[9]。另外，患者合并乙肝、丙肝和艾滋病，以及結(jié)核病情較重(病變廣泛)肝損傷更容易發(fā)生，這與其他研究的結(jié)果基本一致[9-11]。

過(guò)敏反應(yīng)有速發(fā)型和遲發(fā)型，大部分皮膚過(guò)敏反應(yīng)為速發(fā)型，在使用藥物第1天發(fā)生，大多癥狀比較輕微；而遲發(fā)型的過(guò)敏反應(yīng)主要有延遲性皮膚過(guò)敏和嚴(yán)重的重型藥疹，藥物熱等以及內(nèi)臟受損伴隨的癥狀如肝損傷、腎損傷、貧血和血小板減少等[13]。

利福平/利福霉素鈉引起的過(guò)敏的機(jī)制不明確，主要認(rèn)為為抗體或者激活的T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[13-15]：藥物進(jìn)入體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE，IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒結(jié)合，形成免疫復(fù)合物引起速發(fā)型的超敏發(fā)型；IgG和IgM、補(bǔ)體或許和FcR形成免疫復(fù)合物，誘發(fā)遲發(fā)型的過(guò)敏反應(yīng)；激活的T淋巴細(xì)胞(CD4或CD8)介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)如史蒂文森-強(qiáng)森綜合征(SJS)或中毒性表皮壞死(TEN);有的過(guò)敏反應(yīng)是有多種機(jī)制混合誘導(dǎo)。有藥物過(guò)敏史的人群再次接觸過(guò)敏藥物時(shí)，體內(nèi)的抗體會(huì)迅速形成免疫復(fù)合物，形成激烈的過(guò)敏反應(yīng)。

腎功能損傷大多在服用藥物7～14 d內(nèi)出現(xiàn)，大部分表現(xiàn)為輕度的，本研究只有利福平出現(xiàn)1例嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為無(wú)尿和溶血性貧血。利福霉素類導(dǎo)致的腎功能損傷可能為直接導(dǎo)致的細(xì)胞毒性損傷，目前大多研究者為藥物(或代謝產(chǎn)物)與抗體形成免疫原復(fù)合物，從而誘發(fā)腎損傷，所以部分腎功能損傷患者會(huì)合并免疫系統(tǒng)癥狀如血小板減少、免疫性溶血性貧血和血管內(nèi)溶血[16-18]。

血細(xì)胞減少發(fā)生的概率與文獻(xiàn)報(bào)道差別不大[19]，利福平與血漿高分子蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體, 形成藥物-抗體復(fù)合物 , 非特異性地吸附在血小板、白細(xì)胞或紅細(xì)胞上, 造成血小板損傷或細(xì)胞裂解。

利福霉素鈉/利福平的不良反應(yīng)在一起情況下是相互伴隨的，如肝損傷和胃腸道反應(yīng)，腎功能損傷、貧血和血小板減少等；肝損傷藥物聯(lián)用在一定程度上也增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，如利福霉素鈉/利福平與吡嗪酰胺和異煙肼聯(lián)用增加肝損傷的程度，是與其他研究結(jié)果不一致的原因之一。

利福霉素鈉在人體內(nèi)血藥濃度低，維持時(shí)間短[20]，不宜作為抗結(jié)核治療的首選；利福霉素鈉與藥物劑量有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生概率較利福平少，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率比較低，若患者不能耐受利福平的情況時(shí)，可考慮選用利福霉素鈉作為替代治療。