黃珍珍，任偉，陳薇，方媛

(安徽省立醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 合肥 230001)

特發(fā)性膜性腎病(IMN)是一種器官特異性自身免疫性疾病，以免疫復(fù)合物沿腎小球基底膜(GBM)上皮細(xì)胞下形成和GBM彌漫增厚為病理特征。IMN也是導(dǎo)致成人腎病綜合征的主要原因之一，雖然約35%患者可獲得完全或部分緩解，但仍有40%的患者發(fā)病約10年后進(jìn)展至終末期腎臟病(ESRD)[1-2]，從而需要腎臟替代治療。本研究總結(jié)66例成人IMN的臨床特征、病理特點(diǎn)、治療療效并進(jìn)行預(yù)后分析，以為進(jìn)一步探討IMN的診治和預(yù)后評(píng)估提供幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年1月至2015年12月安徽省立醫(yī)院腎內(nèi)科住院經(jīng)臨床及腎活檢病理確診為IMN患者共66例，排除乙型肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤、病毒感染及藥物等導(dǎo)致的繼發(fā)性膜性腎病，年齡≥16歲，有完整的臨床、病理和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，隨訪時(shí)間超過1年。本研究符合倫理學(xué)原則，患者均簽署知情同意書。

1.2資料收集(1) 收集患者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、血壓、血脂、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血清白蛋白(ALB)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量(24 h Upro)，并根據(jù)MDRD公式測估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)。(2)所有患者腎臟病理行光鏡、免疫熒光鏡及電鏡檢查，結(jié)果參照Ehrenreich-churg分期標(biāo)準(zhǔn)[3]將IMN分為4期(Ⅰ～Ⅳ期)。

1.3治療方法(1) 保守治療：僅口服ACEI/ARB類藥物，不用激素或免疫抑制劑，輔以抗凝、調(diào)脂治療；(2)單用激素(P)治療：口服潑尼松[0.5～1.0 mg·kg-1·d-1]，或口服相當(dāng)劑量的甲潑尼龍；(3) 激素(用法同前)聯(lián)合其他免疫抑制劑治療：包括激素+環(huán)磷酰胺(CTX)、激素+他克莫司(FK506)、激素+來氟米特、激素+嗎替麥考酚酯(MMF)、激素+雷公藤多苷(TW)。

1.4臨床轉(zhuǎn)歸判定標(biāo)準(zhǔn)[4-5](1) 完全緩解(complete remission，CR)：尿蛋白定性陰性；或24 h Upro<0.3 g；或尿蛋白/肌酐(uPCR)<300 mg·g-1，SCr正常，ALB>35 g·L-1。(2) 部分緩解(partial remission，PR)：24 h Upro>0.3 g ，但<3.5 g；或uPCR在300～3 500 mg·g-1；或24 h Upro比基線水平下降50%且SCr 正?；蜉^基線水平上升<20%。(3)未緩解(no remission，NR)：持續(xù)24 h Upro>3.5 g，且下降幅度小于基線水平的50%。(3)復(fù)發(fā)：經(jīng)治療后緩解的患者重新出現(xiàn)24 h Upro>3.5 g，或uPCR>3 500 mg·g-1。

1.5隨訪以腎活檢日為隨訪起點(diǎn)，以最后一次門診或腎功能惡化(eGFR<30 mL·min-1)或臨床死亡或2017年1月31日為隨訪終點(diǎn)，隨訪時(shí)間大于1年，隨訪過程中記錄患者實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、治療方案、療效，并進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1臨床資料(1)66例患者中，男34例，女32例，男女比例1.06 ∶1。起病年齡(47.0±15.4)歲，范圍為18～74歲，其中年齡≥60歲16例(24.2%)，40～59歲31例(47.0%)，<40歲19例(28.8%)。腎活檢時(shí)病程1周至10年，中位數(shù)6.0個(gè)月。(2)就診時(shí)臨床診斷為腎病綜合征56例(84.9%)，慢性腎小球腎炎10例(15.1%)，所有患者腎活檢時(shí)均有蛋白尿，24 h Upro 0.98～14.59 g，中位數(shù)5.25 g，其中達(dá)腎病范圍蛋白尿者57例(86.4%)；伴鏡下血尿15例(22.7%)，合并糖尿病15例(22.7%)，伴高血壓21例(31.8%)，伴乙肝病毒攜帶者3例(4.5%)，合并左腎靜脈壓迫綜合征3例(4.5%)。腎活檢時(shí)SCr升高者6例(9.1%)，腎功能明顯下降(eGFR<60 mL·min-1)者13例(19.7%)。(3)將不同年齡段的IMN患者的臨床指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與<40歲組比較，60歲以上年齡組血膽固醇水平最高，高血壓發(fā)生率也更高，60歲以上年齡組eGFR和血ALB水平也最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；各年齡組間性別、腎活檢前病程、血尿發(fā)生率、24 h Upro水平、SCr、BUN和三酰甘油指標(biāo)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。(4)將不同性別的IMN患者的臨床指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在男性組SCr和24 h Upro顯著高于女性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；但兩組間年齡、病程、腎病綜合征臨床表現(xiàn)、高血壓和血尿發(fā)生率、ALB、eGFR、BUN、膽固醇及三酰甘油指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.2腎活檢病理指標(biāo)(1)本研究中66例IMN患者的病理分期以Ⅰ、Ⅱ期為主，占93.9%，其中Ⅰ期10例(15.1%)，Ⅱ期52例(78.8%)，Ⅲ期4例(6.1%)，未收集到Ⅳ期患者。免疫熒光下可見免疫復(fù)合物沉積主要為IgG和C3(分別占100%、89.39%)，其次為IgM、C1q、IgA(分別占83.33%、18.18%、13.64%)，均呈細(xì)顆粒狀沿毛細(xì)血管襻彌漫性、球性分布。(2)不同腎小球病理分期在不同年齡組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。將不同年齡段IMN患者病理指標(biāo)比較，不同年齡組間腎小管間質(zhì)病變和腎小血管病變發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨著年齡增加上述病理改變更多見；但各組間系膜增生、球性或節(jié)段性腎小球硬化病理改變比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。(3)不同腎小球病理分期在不同性別組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。將不同性別IMN患者病理指標(biāo)比較，發(fā)現(xiàn)系膜增生、球性或節(jié)段性腎小球硬化、腎小血管病變及腎小管間質(zhì)病變發(fā)生率在不同性別組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表1 不同年齡段IMN患者臨床指標(biāo)比

表2 不同性別IMN患者臨床指標(biāo)比較

圖1 不同年齡組腎小球病理分期分布

圖2 不同性別組腎小球病理分期分布

組別例數(shù)系膜增生腎小管間質(zhì)病變腎小血管病變球性或節(jié)段性腎小球硬化<40歲193(15.8)9(47.3)6(31.6)6(31.6)40^<60歲317(22.6)18(58.1)11(35.5)14(45.2)≥60歲165(31.3)14(87.5)11(68.8)5(31.3) χ2值1.1836.3546.0661.752P值0.1430.0420.0480.416

表4 不同性別IMN患者病理指標(biāo)比較/例(%)

2.3療效比較(1)66例患者，平均隨訪時(shí)間(13.1±8.0)個(gè)月，隨訪過程中完全緩解(CR)26例(39.4%)，部分緩解(PR)19例(28.8%)，未緩解(NR)21例(31.8%)，總緩解率達(dá)68.2%。8例(12.1%)患者出現(xiàn)Scr升高，1例因進(jìn)展至ESRD行維持性血液透析治療，1例患者因并發(fā)重癥肺炎死亡。全部患者中，1例未應(yīng)用激素或免疫抑制劑治療，僅服用ACEI藥物，并且觀察半年后自發(fā)緩解；其余65例均接受糖皮質(zhì)激素(P)或P聯(lián)合CTX及其他免疫抑制劑治療。(2)按性別分組，發(fā)現(xiàn)不同性別IMN患者療效之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。(3)按年齡段分組，從表6可見，IMN患者療效在各年齡組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(4)所有患者中，除1例自發(fā)緩解外，其他65例中，7例單純激素治療，激素聯(lián)合CTX治療40例，激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療18例。其他免疫抑制劑包括2例FK506、4例來氟米特、8例MMF和4例TW，各種不同治療方案的治療緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.521)。見表7。

表5 不同性別組IMN患者療效比較

表6 不同年齡段IMN患者療效比較

表7 不同治療方案IMN患者療效比較

注：P激素；CTX環(huán)磷酰胺

3 討論

在膜性腎病患者中有1/3是由于一些其他潛在疾病導(dǎo)致的，如惡性腫瘤、感染或系統(tǒng)性疾病等，還有接近2/3的患者并沒有上述潛在的原因，這些患者被認(rèn)為是IMN[6]。在過去的10多年里，人們做了大量關(guān)于IMN分子學(xué)基礎(chǔ)的研究，并且在成人和兒童中發(fā)現(xiàn)了幾種IMN的抗原和易感基因。這些開創(chuàng)性的研究結(jié)果進(jìn)一步表明IMN是一種少見的非炎癥性的器官特異性自身免疫性疾病，腎小球足細(xì)胞是該非炎性抗體介導(dǎo)過程中的主要靶目標(biāo)，上皮下免疫復(fù)合物的形成可引起局部補(bǔ)體激活和腎小球足細(xì)胞損傷[7]，從而產(chǎn)生蛋白尿。研究顯示通過積極治療并減輕IMN患者蛋白尿能改善這些患者的預(yù)后，提高腎臟存活率[8-10]。本研究選取66例經(jīng)腎活檢病理確診的IMN患者，觀察了其臨床和病理特點(diǎn)，并按不同年齡段和性別進(jìn)行比較，另外還分析了對(duì)其治療效果可能有影響的因素。

有研究顯示，IMN多見于30歲以上人群[11]，患者男女比例的報(bào)道雖不完全一致，但大多為男性患病率高于女性。本研究觀察到，IMN以男性相對(duì)多見，發(fā)病年齡集中在40～59歲年齡段，本組觀察結(jié)果與上述報(bào)道相近。并且本組66例患者均為鏡下血尿，無肉眼血尿，在IMN患者中血尿發(fā)生率占22.7%，略低于劉春鳳等[12]研究報(bào)道，考慮可能與本研究病例數(shù)較少、腎活檢時(shí)對(duì)于伴有血尿病人的指征把握嚴(yán)格及地域差異有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，IMN患者血清白蛋白和eGFR水平更低，高血壓的發(fā)生率也更高；與女性相比，男性患者的尿蛋白量和血肌酐、尿素氮水平更高，但eGFR無明顯差異，以上結(jié)果與先前的研究基本一致[12-14]。

IMN以免疫復(fù)合物沿GBM上皮細(xì)胞下形成和GBM彌漫增厚為病理特征，系膜區(qū)多正常，硬化性病變較少見，腎小管-間質(zhì)早期基本正常，晚期可見小管萎縮、間質(zhì)纖維化等。本組IMN以Ⅰ期、Ⅱ期多見，系膜區(qū)病理改變少見，與膜性腎病一般病理改變相符?？紤]IMN早期因足細(xì)胞損傷、基底膜改變引起大量蛋白尿、浮腫癥狀顯著，促使患者就診，從而結(jié)果中I期和II期IMN較多。本組中以性別分層結(jié)果顯示，男性IMN患者系膜增生、腎小管間質(zhì)病變、腎小血管病變和球性或節(jié)段性腎小球硬化的腎臟病理損傷發(fā)生率比女性相對(duì)多見，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著年齡增加IMN患者腎臟病理損害更嚴(yán)重，其中60歲以上IMN患者腎小管間質(zhì)病變和腎小血管損害更常見，且主要表現(xiàn)為腎小管細(xì)胞變性，灶狀萎縮以及腎小動(dòng)脈管壁增厚和管腔狹窄，分析與隨著年齡增加高血壓和糖尿病發(fā)病率升高有關(guān)。有研究[15]認(rèn)為腎小管間質(zhì)損傷和腎小血管病變是IMN預(yù)后不良的相關(guān)因素，故往往老年IMN患者預(yù)后相對(duì)較差，臨床更應(yīng)重視早期對(duì)于年齡大患者采取干預(yù)措施。

由于IMN疾病進(jìn)展的不均質(zhì)性和目前臨床尚缺乏非常可靠的可用于診斷、預(yù)測、評(píng)估治療價(jià)值的生物標(biāo)志物[16]，導(dǎo)致目前對(duì)于該病的治療方案一直具有爭議、未能完全統(tǒng)一[17]。但近年來，對(duì)于IMN的管理已經(jīng)有了明顯改進(jìn)，如使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)阻斷劑減少尿蛋白和嚴(yán)格控制血壓在臨床上被廣泛采納，并且在免疫抑制治療方面也有顯著的進(jìn)展。如Cortazar等[18]最近報(bào)道了15例IMN患者，給予激素聯(lián)合利妥昔單抗和小劑量環(huán)磷酰胺治療，12個(gè)月后93%得到完全緩解。Li等[19]報(bào)道的研究表明采用激素聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療6個(gè)月后82.4%的IMN患者獲得完全或部分緩解。本組研究除1例IMN患者保守治療自發(fā)緩解外，其余65例患者中，最終7例單純激素治療，40例激素聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療，18例激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療，各方案臨床緩解率分別為57.1%、65.0%、77.8%，統(tǒng)計(jì)分析顯示本研究不同治療方案間的療效差異不顯著，有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)該研究結(jié)果，并應(yīng)繼續(xù)詳細(xì)研究每種不同的免疫抑制劑治療方案的療效比較。但上述結(jié)果提示本研究緩解率接近于先前的相關(guān)報(bào)道，故提示激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或其他免疫抑制劑治療均是值得臨床推薦的。有研究報(bào)道，使用RASS阻斷劑的IMN患者發(fā)生自發(fā)緩解的可能性更高[20]。國內(nèi)學(xué)者也提出，非腎病范圍蛋白尿可應(yīng)用RASS阻斷劑觀察保守治療。2012年KDIGO指南也建議IMN患者在給予半年的降壓和降蛋白尿觀察期后，蛋白尿無下降趨時(shí)才考慮加用激素或免疫抑制劑治療。本組研究僅1例患者保守治療，分析與本組病例腎活檢時(shí)發(fā)病病程已較長，有些病例來就診時(shí)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，或已經(jīng)給予激素或免疫抑制劑治療，還有部分患者在腎活檢時(shí)已出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率的下降，故為防止腎功能惡化、防止出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，因此多數(shù)病例都給予了積極治療。但鑒于環(huán)磷酰胺的性腺毒性和其他免疫抑制的藥物不良反應(yīng)，以及患者對(duì)于藥物副作用耐受差異和經(jīng)濟(jì)承受能力不同，故免疫抑制劑的選擇是依據(jù)病情個(gè)體化制定的。