李雙雙，蔣成英，付 麗

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺病理研究室，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060）

乳腺原發(fā)性腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma,ACC）是一種特殊組織學(xué)類型的乳腺癌，約占所有乳腺惡性腫瘤的0.1%[1-2]。ACC最初在涎腺腫瘤中是較常見的組織學(xué)類型，曾經(jīng)被Billroth命名為圓柱瘤（cylindroma）[3]，1945 年由 Geschickter首次將其命名為腺樣囊性基底細(xì)胞癌（adenocystic basal cell carcinoma）[4]。文獻(xiàn)顯示國外ACC患者多為女性，其中位發(fā)病年齡為60歲[5]，也有青春期男、女性發(fā)病的報道[6-7]，臨床表現(xiàn)常為單個乳腺實(shí)性腫物，多個的較少見[8-9]，腫物在雙側(cè)乳房發(fā)生率均等且多發(fā)生于外上象限[2]、乳暈下或中央?yún)^(qū)域[10]，約有14%的患者出現(xiàn)局部疼痛[11]，腫物最大徑為0.1～16.0 cm，平均直徑為2.1 cm[2]，多數(shù)為T1～T2期。組織學(xué)亞型中篩狀型最常見，由腺上皮性腫瘤細(xì)胞和肌上皮性腫瘤細(xì)胞共同組成含真假腺腔的癌巢。乳腺ACC的免疫表型大多數(shù)為三陰型,即ER、PR、HER2表達(dá)陰性[12]，但其Ki-67表達(dá)比較低，約為5%～15%[13]，其淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率僅為5.1%[5]，局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較罕見，預(yù)后好[2]。在目前的精準(zhǔn)醫(yī)療時代，針對三陰型乳腺ACC的治療，國外大多采用保乳手術(shù)或單純?nèi)橄偾谐谋Ｊ刂委煼椒╗14-17]，而國內(nèi)對其診治還不統(tǒng)一。因此，本文總結(jié)了天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院單中心診治的27例乳腺原發(fā)性ACC患者，對手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對其臨床病理學(xué)特征、治療及預(yù)后情況進(jìn)行分析，以加強(qiáng)對ACC的認(rèn)識，為國內(nèi)ACC診療提供經(jīng)驗(yàn)幫助。

1 資料與方法

1.1 入組患者 選取1996年6月-2013年8月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺中心收治，經(jīng)病理診斷為乳腺ACC的病例27例。

1.2 研究方法 整理總結(jié)27例ACC患者的臨床、病理學(xué)資料及預(yù)后相關(guān)信息并進(jìn)行統(tǒng)計分析。所有手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片HE染色及光鏡觀察。挑選一例淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移的蠟塊進(jìn)行免疫組化染色，采用Envision兩步法，所用一抗有 CD117、p63、CK5/6、SMA、Ki-67（均來自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）。

1.3 生存分析 從患者手術(shù)日開始計算，隨訪日期截止到2016年4月1日。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 27例乳腺ACC患者中，女性26例，男性1例?；颊咧形荒挲g54歲（39～79歲），女性患者中絕經(jīng)后患者16例，絕經(jīng)前患者10例。27例患者首發(fā)癥狀均為乳房腫物，其中10例患者伴有腫物處刺痛。腫物位于右側(cè)乳腺15例，左側(cè)乳腺12例。腫物位于象限依次為外上11例、中上6例、內(nèi)上5例、中下2例、乳暈區(qū)1例、內(nèi)下1例、外下1例。2.2 病理診斷 所有病例均經(jīng)兩位高級病理診斷醫(yī)師診斷，27例ACC病例中24例為純型ACC，其余3例為混合型（1例伴浸潤性導(dǎo)管癌非特殊型，1例伴實(shí)性型導(dǎo)管原位癌，1例伴神經(jīng)內(nèi)分泌癌）。大體形態(tài)：腫瘤平均最大徑為 2.5 cm（1.2～9.5 cm），邊界較清晰，腫物切面灰白色或棕黃色，可見微囊樣改變，質(zhì)地中等或者稍硬。病理學(xué)分期：21例本院手術(shù)患者均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅有1例出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（3/13），病理學(xué)分期依次為pT2N0M0 11例、pT1N0M0 8例、pT3N0M0者1例，pT2N1M0者1例,余6例為腫物在外院切檢，本院追加根治術(shù)標(biāo)本內(nèi)未見癌組織殘留、局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移，病理學(xué)分期為pTxN0M0。鏡下表現(xiàn)及免疫標(biāo)記：顯微鏡下觀察21例本院手術(shù)的病例中14例為篩狀型，5例為管狀型，1例為實(shí)性型伴神經(jīng)內(nèi)分泌癌，1例為篩狀型伴浸潤性導(dǎo)管癌非特殊型。ACC癌巢主要由腺上皮性和肌上皮性兩種腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，腺上皮性腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的真腺腔管腔小，數(shù)量少，CD117、EMA、CEA等上皮性標(biāo)記物染色陽性。肌上皮性腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的假腺腔形狀大小不一，大多呈圓形或類圓形，p63、SMA、Vimentin等間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記染色陽性，假腺腔內(nèi)的基膜IV型膠原染色陽性（圖1）。分子分型：如表1所示，21例病例中純型ACC 19例，其中三陰型17例，Luminal A型2例，ER、PR陽性率均為5.3%，Ki-67均值為23.2%（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的Ki-67值為40%），HER-2均為陰性。

2.3 治療情況 本組27例患者入院后，有4例行乳腺癌根治術(shù)，19例接受仿根治術(shù)甲（保留胸大肌和胸小?。?例接受仿根治術(shù)乙，2例行保乳術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃，1例行區(qū)段切除。手術(shù)后有3例患者未接受任何輔助治療，有24例行術(shù)后輔助化療，24例患者化療后，其中2例接受放射治療，1例接受生物治療，1例接受內(nèi)分泌治療。

圖1 乳腺ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例的免疫組化圖（SP×200）Fig 1 IHC pictures of the case with lymph node metastasis

表1 21例乳腺ACC的病理組織學(xué)分型及分子表型Tab 1 Pathological and molecular typing of 21 breast ACC cases

2.4 隨訪結(jié)果 27例患者隨訪期間，均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡，隨訪時間為3～155個月，中位隨訪時間62個月。由于患者無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡，無法統(tǒng)計純型ACC與非純型ACC之間的預(yù)后差異，也無法統(tǒng)計接受不同治療方案患者之間的預(yù)后差異。

3 討論

3.1 影像學(xué)表現(xiàn) 乳腺ACC在乳房X光檢查時表現(xiàn)為不規(guī)則或分葉狀的腫物，其邊緣模糊或呈毛刺狀。在超聲檢查時表現(xiàn)為低回聲的實(shí)性或非均質(zhì)腫物，彩色多普勒檢查可見少量血流信號。磁共振成像檢查時大的腫物表現(xiàn)為廣泛的長T2信號，內(nèi)部有低信號分隔（表明增強(qiáng)延遲），動態(tài)增強(qiáng)后腫物快速廓清。較小的腫物在T2加權(quán)像上表現(xiàn)為等信號，腫物內(nèi)部分隔未見明顯強(qiáng)化[18-19]。

3.2 基本情況 本組病例中位發(fā)病年齡為54歲，絕經(jīng)后的女性患者較多，小于國外中位發(fā)病年齡（60歲）[5]，符合中國女性乳腺癌發(fā)病年齡早于歐美女性的特點(diǎn)，本組中的男性患者，其一般情況無特殊。臨床表現(xiàn)均為乳腺單發(fā)腫物，有37.0%的患者出現(xiàn)局部疼痛；腫物發(fā)生于右側(cè)乳腺者多于左側(cè)乳腺，40.7%（11/27）位于外上象限；腫塊平均直徑小，為2.5 cm，多為T1～T2期，惡性程度較低。

組織學(xué)上71.4%(15/21)的病例為篩狀型，23.8%（5/21）的病例為管狀型，4.8%（1/21）的病例為實(shí)性型。僅有1例病例查見腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該患者手術(shù)前40余年就已發(fā)現(xiàn)乳腺癌腫塊，但始終未給予重視及治療，且其Ki-67值較高為40%。綜合來看，乳腺ACC發(fā)病晚，腫塊較小，生長緩慢，侵襲性較差。

3.3 病理學(xué)分級 目前乳腺ACC根據(jù)腫瘤實(shí)體成分所占比例的不同分為三種組織學(xué)等級：篩狀型或管狀型不伴有實(shí)體成分者為Ⅰ級，伴有實(shí)體成分但實(shí)體成分比例＜30%者為Ⅱ級，有實(shí)體成分且實(shí)體成分≥30%者為Ⅲ級[14-15]。本院手術(shù)的ACC中Ⅰ級者20例，Ⅱ級者0例，Ⅲ級者1例。Ro等[15]報道，有實(shí)體成分的腫瘤（Ⅱ級和Ⅲ級）體積通常比不含實(shí)體成分的腫瘤(Ⅰ級)大，且更容易復(fù)發(fā)。而實(shí)性型由于生長方式多變，診斷時需要提高警惕。有文獻(xiàn)報道實(shí)性成分多占90%以上，可呈地圖狀、圓形、小梁/條帶狀或花環(huán)島狀，瘤內(nèi)可嵌有一些小導(dǎo)管，瘤外/間為粘液狀或透明樣化的基質(zhì)，腫瘤細(xì)胞有顯著的基底細(xì)胞樣特征，50%的腫瘤表現(xiàn)出活躍的核分裂，大于5個核分裂像/10HPF，可見壞死[20-21]。

3.4 治療及預(yù)后 由于乳腺ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率極低，國外在臨床上多采用保乳手術(shù)進(jìn)行治療,不建議腋窩淋巴結(jié)清掃[14-17]，伴或不伴放療[2,11]；僅對于高級別的浸潤性病灶建議進(jìn)行乳房切除術(shù)[14-16]。最近一項研究顯示，輔助性放療對于乳腺ACC患者的總生存和疾病特異性生存有明顯的益處[22-23]。一些臨床醫(yī)生建議對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（大于微轉(zhuǎn)移）的乳腺ACC患者進(jìn)行系統(tǒng)性輔助化療，而對腫瘤＞3 cm或病灶級別高的乳腺ACC患者，可考慮進(jìn)行系統(tǒng)輔助化療[14]，但化療對患者是否起作用目前仍存在爭議。而本組病例中有14.8%（4/27）的患者接受了根治術(shù)治療，74.1%（20/27）的患者接受仿根治術(shù)治療，共有96.3%（26/27）的患者進(jìn)行了腋窩淋巴結(jié)清掃，術(shù)后又有70.4%（19/27）的患者接受化療，個別患者化療后還進(jìn)行了放療。與國外乳腺ACC的保守治療方法相比，本組患者接受的治療方式比較激進(jìn)，很大程度上降低了患者的術(shù)后生存質(zhì)量，視為過度治療。因此明確乳腺ACC的術(shù)前或術(shù)中診斷是非常重要的，應(yīng)盡量避免誤診、漏診，因其將直接決定手術(shù)方式，關(guān)系到患者術(shù)后生存質(zhì)量，具有明確的臨床價值。

本組病例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為4.2%，Ki-67均值為23.2%，中位隨訪時間62個月，病史隨訪期內(nèi)病例無復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡出現(xiàn)，與其他組織學(xué)類型的三陰性乳腺癌相比，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、Ki-67均值、復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率均明顯較低，預(yù)后好。文獻(xiàn)顯示國外乳腺ACC較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移率為5.1%）[5]，5、10、15年生存率分別為 98.1% 、94.9%和91.4%[24]，局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較罕見，主要影響的內(nèi)臟器官是肺，其次是肝、腦、腎[2,17,25-26]，也有的轉(zhuǎn)移到皮膚和脊椎[27-28]。ACC的臨床病程一般較長，可有繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險[29-30]，建議長期隨訪[31]。有研究顯示幾乎所有局部及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均出現(xiàn)在診斷后的10年之內(nèi)，且主要累及肺臟，因此建議乳腺ACC患者在診斷后10年內(nèi)每年進(jìn)行胸部X線檢查以及體格檢查[17]。

3.5 免疫組化及遺傳學(xué)檢測 乳腺ACC具有異質(zhì)性，不同的細(xì)胞成分免疫組化表型不同。腺上皮性腫瘤細(xì)胞常表達(dá)低分子量角蛋白，如CK7、CK8/18，還特征性表達(dá)EMA和CD117(c-Kit)，而基底樣-肌上皮性腫瘤細(xì)胞常表達(dá)基底細(xì)胞角蛋白如CK5/6、CK14、CK17等，同時還表達(dá)肌上皮標(biāo)記物p63、Actin、Calponin、S-100 以及 Vimentin[1,13,32-33]。大多數(shù)乳腺ACC屬于Basal-like型，不表達(dá)ER、PR、HER-2以及AR[2,34]。但也有文獻(xiàn)報道其ER陽性率為46%，PR陽性率35%[17]。本組ER、PR陽性率均為5.3%。有研究顯示乳腺ACC癌細(xì)胞的胞膜和胞質(zhì)表達(dá)ER-a36（ER-a66的一種新亞型），它在細(xì)胞膜發(fā)起的雌激素和抗雌激素信號通路中起一定作用[35]。ACC癌細(xì)胞Ki-67表達(dá)比較低，約為5%～15%[13]，也有研究報道Ki-67平均標(biāo)記指數(shù)為26%，且級別越高的腫瘤，Ki-67指數(shù)越高[36]，本組Ki-67均值為23.2%。p53在ACC中表達(dá)也很低[13]，且高級別腫瘤與低級別的相比，p53 基因突變頻率較高[28，37]。Vranic 等[38]發(fā)現(xiàn)約81.3%（13/16）的乳腺原發(fā)性ACC和2例轉(zhuǎn)移性ACC癌細(xì)胞胞膜表達(dá)胰島素樣生長因子ⅡmRNA結(jié)合蛋白 3（insulin-like growth factor-ⅡmRNA-binding protein 3,IMP3）,它在腫瘤的增值與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定的作用。

乳腺 ACC 經(jīng)常發(fā)生染色體 t（6；9）（q22-23；p23-24）易位，造成原癌基因MYB和轉(zhuǎn)錄因子基因NFIB發(fā)生融合[21]，約86%（25/29）的冰凍樣本和44%（14/32）的石蠟包埋樣本表達(dá)MYB-NFIB融合轉(zhuǎn)錄，且82%的ACC存在MYB蛋白高表達(dá)現(xiàn)象。由于MYB蛋白的高表達(dá)在MYB-NFIB融合基因陽性和陰性的ACC病例中均可出現(xiàn)，研究者認(rèn)為通過基因融合或其他機(jī)制造成的MYB活化是ACC腫瘤形成的一個主要原因[13,24]，而MYB-NFIB融合基因則是ACC進(jìn)行高級別轉(zhuǎn)化的有力支撐[39]。而PIK3CA、BRCA1 在乳腺 ACC 中的突變很少[13，40]，BRAF突變率約為15%(2/13)[41]，有文獻(xiàn)顯示乳腺ACC還可出現(xiàn)不同程度的 SMARCA5、SF3B1、FBXW7、FGFR2、MTOR 突變[40]以及 NOTCH1點(diǎn)突變[42]。Kiss等[43]發(fā)現(xiàn)有9個micro RNA在乳腺ACC中出現(xiàn)過表達(dá)，分別為let-7e、miR-23b、miR-27b、miR-193b、miR-320a、miR-320c、miR-768-5p、miR-1280和miR-1826，此外Cyclin D1和Bcl-2也出現(xiàn)了過表達(dá)[44]。

3.6 鑒別診斷 病理診斷時乳腺ACC需與其他疾病相鑒別：①浸潤性篩狀癌有明顯的篩狀結(jié)構(gòu)，常伴小管癌，篩孔被覆腺上皮細(xì)胞，缺乏肌上皮細(xì)胞,篩孔內(nèi)是蛋白粘液性分泌物和壞死組織，細(xì)胞巢周圍及篩孔內(nèi)沒有嗜酸性基膜樣物，免疫組化ER、PR常陽性，p63常陰性。②篩狀型導(dǎo)管內(nèi)癌為導(dǎo)管內(nèi)病變，腫瘤細(xì)胞較一致，核分級大多較低，腺腔之間缺乏肌上皮細(xì)胞，且ER、PR常呈彌漫陽性。③膠原小體病通常為鏡下伴發(fā)病變，位于終末導(dǎo)管小葉單位的腺管內(nèi)。膠原小體病的小體具有特殊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，呈細(xì)絲狀、放射狀、線團(tuán)狀。有文獻(xiàn)報道CD10、HHF35、calponin在膠原小體中強(qiáng)表達(dá)，但在ACC中卻不表達(dá)[35，45]。④小管癌小管常有角，為單層腺上皮，無肌上皮。⑤低級別浸潤性導(dǎo)管癌其管腔為真腺腔，無假腺腔，且肌上皮細(xì)胞缺失。⑥實(shí)性型ACC需與小細(xì)胞癌、實(shí)性乳頭狀癌以及化生性癌區(qū)別。

綜上所述，乳腺ACC大多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡也比較罕見，預(yù)后較好，應(yīng)避免過度治療。對于較少見且生長方式多變的實(shí)性型ACC應(yīng)提高警惕，避免誤診、漏診。明確診斷ACC并區(qū)別重視高分級、高Ki-67指數(shù)的ACC非常重要，可以幫助臨床醫(yī)生選擇合適的治療方案，從而改善患者的術(shù)后生存質(zhì)量。