朱健健 楊文暉 魏樹(shù)峰 王 錚 呂 行*

1(中國(guó)科學(xué)院電工研究所，北京 100190)2(中國(guó)科學(xué)院大學(xué)電氣電子與通信工程學(xué)院，北京 100049)

引言

近年來(lái),磁性納米顆粒(magnetic nanoparticle, MNP)已經(jīng)越來(lái)越多地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和生物科技的相關(guān)研究中，包括靶向給藥、腫瘤磁過(guò)熱療法、MRI的對(duì)比增強(qiáng)、生物傳感器、環(huán)境生物學(xué)的快速分離以及特異靶點(diǎn)(如細(xì)菌、白細(xì)胞、蛋白質(zhì))的濃度示蹤等[1]。

磁納米顆粒成像(magnetic particle imaging, MPI)作為一項(xiàng)新型的斷層成像技術(shù)首次由學(xué)者Gleich 與 Weizenecker于2005年提出并設(shè)計(jì)研制首個(gè)靜態(tài)掃描儀[2]。2009年，Weizenecker 等第一次呈現(xiàn)了老鼠體內(nèi)心臟的3D的實(shí)時(shí)圖像[3]。在過(guò)去的12年里，磁納米顆粒成像技術(shù)經(jīng)歷了一維的原型設(shè)計(jì)發(fā)展到三維的商業(yè)化的成像系統(tǒng)。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，磁納米顆粒成像技術(shù)顯示了的巨大應(yīng)用潛力，諸如血管造影術(shù)[4-6]、細(xì)胞跟蹤[7]、炎癥成像[8]、靶向納米粒子成像[9-10]和靶向磁熱療[11]等。由于MPI高靈敏度、高分辨率的優(yōu)點(diǎn)，它還可以很好地用于分子影像中, 比如利用超順磁氧化納米顆粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPIONs)標(biāo)記頭部和頸部的鱗狀癌細(xì)胞，來(lái)可視化癌細(xì)胞的遷移過(guò)程[10]。

1 基于磁納米顆粒的分子成像與診療

磁性納米粒子(magnetic nanoparticles, MNP) 是一種納米級(jí)的顆粒，一般由鐵、鈷、鎳等金屬氧化物組成的磁性?xún)?nèi)核及包裹在磁性?xún)?nèi)核外的高分子聚合物/硅/羥基磷灰石殼層組成。它既具有納米材料所特有的性質(zhì)，又具有超順磁性，且在外加磁場(chǎng)下實(shí)現(xiàn)定向移動(dòng)，在交變磁場(chǎng)下吸收電磁波產(chǎn)熱?；谝陨蟽?yōu)良的特性，磁納米顆粒被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，包括核磁共振成像(MRI)、腫瘤的分子醫(yī)學(xué)影像、腫瘤磁熱療、藥物的靶向治療等。

分子影像是指將小的結(jié)構(gòu)(如細(xì)胞、受體甚至藥劑)可視化。以前已經(jīng)有學(xué)者將超順磁性氧化鐵分子的納米顆粒應(yīng)用于磁共振分子影像，但它的局限在于磁共振成像靈敏度非常低，因而找到一個(gè)合適的方法非常重要。磁納米顆粒成像由于高靈敏度、高分辨率和特異性，故而可以很好地用于分子影像中。Bulte 等早些年已證實(shí)了細(xì)胞水平的MPI的適用性，并且將磁納米顆粒成像的技術(shù)應(yīng)用于干細(xì)胞的探測(cè)中[12-13]。2015年，Bulte等將不同數(shù)目的嵌入磁性納米粒子的干細(xì)胞植入小鼠大腦的兩個(gè)半球，且用臨床前的MPI掃描儀進(jìn)行斷層成像，發(fā)現(xiàn)可以定量化不同干細(xì)胞的MPI信號(hào)的差異[14]。將磁顆粒嵌入間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是實(shí)現(xiàn)磁納米顆粒靶向成像的一個(gè)很好的方案，因?yàn)镸SCs可以在很多組織類(lèi)型中被發(fā)現(xiàn)，而且可用于各種疾病的治療，比如中風(fēng)、心肌梗塞、外創(chuàng)性大腦損傷和癌癥。其中，Zheng等分別于2015、2016年首次展示了在小鼠體內(nèi)嵌入納米磁顆粒的干細(xì)胞的體內(nèi)影像[15-16]。關(guān)于嵌入MNP的干細(xì)胞的圖像重建，Them等于2016年發(fā)表文章介紹了更多的細(xì)節(jié)[17]，基于系統(tǒng)矩陣的圖像重建，在干細(xì)胞的條件下需要嚴(yán)格要求磁納米顆粒的流動(dòng)性。

通過(guò)靜脈注射，磁納米顆粒作為跟蹤劑可以在血管系統(tǒng)中停留一段時(shí)間，直到在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織中堆積，然后轉(zhuǎn)移到正常的體內(nèi)代謝中。因此，磁納米顆粒非常適合用于心臟或大型組織的動(dòng)態(tài)血管造影中或者腦和心肌的灌注研究中。故而在診斷方面，由于磁納米顆粒不含輻射和允許使用可跟蹤裝置的優(yōu)勢(shì)，其在心血管診斷方面也能有很好的應(yīng)用，包括大血管的診斷、冠狀動(dòng)脈評(píng)估，以及心肌灌注到介入手術(shù)。各種各樣專(zhuān)用的納米磁顆粒都已經(jīng)用于主動(dòng)或被動(dòng)的定位或藥物輸送[18-20]。

在腫瘤的磁熱療領(lǐng)域，磁納米顆粒由于交變磁場(chǎng)下磁顆粒的產(chǎn)熱特性，在靶向熱療方面也有廣闊的應(yīng)用前景。實(shí)際上，早在20世紀(jì)50年代末，Gilchrist等就提出了磁靶向熱療的概念，但由于材料、溫度測(cè)定方法、磁場(chǎng)等條件的限制，研究結(jié)果與臨床應(yīng)用有很大差距[21]。隨著納米技術(shù)的飛速發(fā)展，20世紀(jì)90年代初，Jordan等發(fā)現(xiàn)，磁性氧化鐵納米顆粒具有很高的熱效應(yīng)，在臨床允許的磁場(chǎng)強(qiáng)度和頻率范圍內(nèi)，其熱效應(yīng)比微米級(jí)的磁性粒子高得多[22]。磁納米顆粒的靶向熱療是一種通過(guò)直接注射、靜脈注射或者介入等方式使MNP聚集到病變區(qū)域、并在交變磁場(chǎng)下發(fā)生磁致熱效應(yīng)的靶向治療手段。當(dāng)腫瘤組織被靶區(qū)磁介質(zhì)感應(yīng)加熱到40～70℃時(shí)，熱效應(yīng)將破壞腫瘤細(xì)胞促使其凋亡，而非熱區(qū)的健康細(xì)胞不受影響，從而達(dá)到細(xì)胞水平的精準(zhǔn)靶向治療的目的[23-25]。

2015年,Muraser等發(fā)現(xiàn)，磁納米顆粒對(duì)于預(yù)測(cè)磁熱療的治療效果確實(shí)有用,因?yàn)樵谀[瘤組織中MPI相關(guān)的特性與溫度升高有著重要的關(guān)系[26]。2016年，又有眾多學(xué)者用實(shí)驗(yàn)表明，MPI可以用在定量評(píng)估磁熱療中腫瘤的早期反應(yīng)[27-28]。最近幾年的研究發(fā)展，比如用于MPI導(dǎo)向的磁熱療的新的表現(xiàn)很好的氧化金屬顆粒[29]、多維譜MPI的溫度場(chǎng)成像[30]、靶向磁熱療等，均表明MPI在磁熱療方面的巨大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛能[31]。

另外，作為一種新的緩釋靶向給藥系統(tǒng)，磁性納米鐵顆粒在腫瘤靶向治療方面的研究飛速發(fā)展，成為國(guó)內(nèi)外抗癌藥物劑型研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)[32]。

2 磁納米顆粒的電磁探測(cè)

當(dāng)外加時(shí)變磁場(chǎng)做輸入時(shí)，磁流體(互不影響的超順磁性納米粒子組成)的磁化曲線(xiàn)成Langevin方程分布，可通過(guò)測(cè)量其磁感應(yīng)強(qiáng)度來(lái)檢測(cè)相關(guān)磁響應(yīng)變化。通過(guò)檢測(cè)接收線(xiàn)圈中的電壓即可檢測(cè)磁感應(yīng)強(qiáng)度變化，由此進(jìn)一步表征磁顆粒的濃度來(lái)代表MPI信號(hào)。用傅里葉變換將時(shí)域的電壓信號(hào)轉(zhuǎn)換為頻域，即可得到信號(hào)的頻譜。

基于上述原理，Biederer等提出了能測(cè)量磁納米顆粒的交變磁場(chǎng)下感應(yīng)出的頻譜的磁譜儀，并通過(guò)建立顆粒模型，表明可以用磁譜儀來(lái)探測(cè)納米顆粒[33]。2012年，Erbel等已經(jīng)提出了商業(yè)化的磁譜儀，并準(zhǔn)備推向市場(chǎng)[34]。

有研究表明，除了磁顆粒的溶液黏度、溫度和顆粒黏合物的狀態(tài)，磁顆粒的尺寸和材料特性比如各向異性均會(huì)影響顆粒的動(dòng)力學(xué)特性[35],從而影響檢測(cè)信號(hào)和磁顆粒濃度之間的關(guān)系。這就表明，磁顆粒電磁探測(cè)的信號(hào)會(huì)包含一些可以提取的功能信息。故而可以利用磁顆粒電磁探測(cè)的頻譜來(lái)估計(jì)溫度、黏性、顆粒黏合物的組分[36-38]。

2009年，Weaver等提出一種直接對(duì)MNP進(jìn)行溫度測(cè)量的方法，根據(jù)MNP的非線(xiàn)性磁化響應(yīng)與其溫度之間存在一定的單調(diào)特性來(lái)進(jìn)行MNP本身的溫度測(cè)量[36]。John等參照Gleich等提出的磁顆粒非線(xiàn)性響應(yīng)波譜檢測(cè)裝置[2]，證明利用這種方法可精確獲得至0.3 K的溫度測(cè)量結(jié)果。在國(guó)內(nèi)，劉文中團(tuán)隊(duì)也對(duì)磁納米顆粒的溫度電磁探測(cè)方法進(jìn)行深入研究，不斷提高溫度測(cè)量精度,從理論和實(shí)驗(yàn)上進(jìn)行了在交變磁場(chǎng)或恒定磁場(chǎng)下的磁納米顆粒的溫度探測(cè)[39-40]。劉文中團(tuán)隊(duì)研究了一維空間上磁納米顆粒溫度成像，結(jié)果顯示一維空間上顆粒濃度的變化越劇烈，顆粒濃度分布對(duì)溫度測(cè)量的影響越大[41]。在溫度成像方面，國(guó)內(nèi)已有人得到了很好的一維成像效果，故而實(shí)現(xiàn)多維的溫度成像有待進(jìn)一步研究。2016年，Stehning 等實(shí)現(xiàn)了多維譜MPI的溫度成像[30]，他們提出了磁顆粒分布的同步成像和采用“多色”重建方法的溫度測(cè)繪，為圖像介入治療比如磁靶向間質(zhì)熱療的溫度實(shí)時(shí)監(jiān)控提供了可能，在MPI領(lǐng)域具有里程碑式的意義。

3 磁納米顆粒的電磁成像

磁納米成像(magnetic particle imaging, MPI)是磁納米顆粒的重要應(yīng)用領(lǐng)域，MPI 裝置中激勵(lì)頻率通常低于25 kHz，這相當(dāng)于在身體的波長(zhǎng)約1 km。另外，MPI分辨率精細(xì)程度可以超過(guò)身體的波長(zhǎng)6個(gè)數(shù)量級(jí)，單位達(dá)到毫米級(jí)別。這種技術(shù)不使用電離輻射。人體是逆磁性的，所以組織不會(huì)產(chǎn)生MPI信號(hào)。人體組織對(duì)MPI中使用的低頻磁場(chǎng)來(lái)說(shuō)完全透明，因此MPI對(duì)于無(wú)背景納米顆粒造影劑的檢測(cè)十分理想，它具有高靈敏度和高分辨率的優(yōu)點(diǎn)。

2003年，Gleich提出了一種全新的基于示蹤劑的成像方式-磁納米顆粒成像[42]。它利用交變磁場(chǎng)下的超順磁納米顆粒的非線(xiàn)性磁化響應(yīng)，通過(guò)檢測(cè)磁納米粒子的濃度分布進(jìn)行成像。為了得到磁顆粒分布的圖像，整個(gè)樣品需要置于一個(gè)能產(chǎn)生零磁場(chǎng)點(diǎn)(field-free point,FFP)或零磁場(chǎng)線(xiàn)(field-free line,FFL)的梯度磁場(chǎng)。梯度磁場(chǎng)把除了FFP或FFL之外的所有粒子都磁化飽和，從而起到定位的功能。驅(qū)動(dòng)線(xiàn)圈產(chǎn)生交變磁場(chǎng)，通過(guò)一系列的接收線(xiàn)圈檢測(cè)納米粒子產(chǎn)生的電壓信號(hào)，通過(guò)傅里葉變換檢測(cè)到的信號(hào)包含的高階諧波即用于成像功能。MPI裝置的原理如圖1所示。

圖1 MPI 裝置原理[2]Fig.1 Schematic structure of MPI[2]

3.1 磁納米顆粒成像掃描儀的研制

2005年，Gleich在飛利浦實(shí)驗(yàn)室研制成功了首個(gè)MPI靜態(tài)掃描儀[2]，但是基于該裝置的基本的點(diǎn)成像原理，它需要已知濃度的磁顆粒作為實(shí)驗(yàn)參考來(lái)求系統(tǒng)矩陣。由于在視場(chǎng)下零磁場(chǎng)點(diǎn)的移動(dòng)需要磁顆粒樣品的機(jī)械移動(dòng)，故而整個(gè)成像過(guò)程需要幾分鐘的較長(zhǎng)的信號(hào)采集時(shí)間。2007年，Weizenecker 等發(fā)表了關(guān)MPI敏感度和空間分辨率的仿真論文[43]。為了提高數(shù)據(jù)采集時(shí)間，2008年Gleich等擴(kuò)展了二維Lissajous軌跡的掃描儀，幀速可以達(dá)到25幀/s，并且第一次建立了動(dòng)態(tài)的二維圖像[44]。為了提高 MPI 的靈敏度，同年 Weizenecker 等提出了新的編碼方案，該方案使用“零場(chǎng)線(xiàn)”[45]，其掃描儀的結(jié)構(gòu)和FFL的軌跡如圖2所示，32個(gè)小的線(xiàn)圈產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)的零磁場(chǎng)線(xiàn)，F(xiàn)FL沿著驅(qū)動(dòng)線(xiàn)圈磁場(chǎng)矢量移動(dòng)即FFL的方向垂直于驅(qū)動(dòng)線(xiàn)圈磁場(chǎng)矢量。使用FFL的斷層成像需要零場(chǎng)線(xiàn)旋轉(zhuǎn)起來(lái)，Erbe等介紹了第一個(gè)旋轉(zhuǎn)FFL的原型[46]，且Konk等[47]和Bente等[48]都展示了相關(guān)的成像實(shí)驗(yàn)。

圖2 掃描儀的結(jié)構(gòu)和FFL的軌跡[45]Fig.2 Schematic setup of the simulated scanner geometry and the path of the FFL [45]

2009年, Weizenecker 等建立了三維實(shí)時(shí)成像，第一次展示了MPI 體內(nèi)成像數(shù)據(jù)，揭示了小鼠的心跳特性(示蹤劑的濃度經(jīng)過(guò)了臨床驗(yàn)證，且證明MPI能實(shí)現(xiàn)高實(shí)時(shí)分辨率(46幀/s)的四維成像)[3]，如圖3所示為飛利浦研究團(tuán)隊(duì)的小鼠MPI掃描儀。

圖3 飛利浦研究團(tuán)隊(duì)的小鼠MPI掃描儀[3]Fig.3 Picture of the MPI mice scanner developed at Philips Research[3]

以上掃描儀的視場(chǎng)均處于一個(gè)對(duì)稱(chēng)的線(xiàn)圈裝置中，這樣一來(lái)會(huì)限制里面放置樣品的尺寸，為了解決這個(gè)問(wèn)題，2009年，Sattel 等發(fā)明了單邊MPI掃描儀(見(jiàn)圖4)，并且展示了動(dòng)態(tài)的一維成像[49]。如圖4(a)所示，單邊MPI掃描儀由兩個(gè)同軸的驅(qū)動(dòng)線(xiàn)圈(淺灰色)和一個(gè)單獨(dú)的接受線(xiàn)圈(深灰色)組成，由圖中箭頭表示的相反方向的電流疊加產(chǎn)生選擇梯度場(chǎng)。

圖4 單邊MPI掃描儀結(jié)構(gòu)[49-50]。(a)一維單邊MPI線(xiàn)圈結(jié)構(gòu)；(b)D形狀線(xiàn)圈產(chǎn)生垂直磁場(chǎng)的原理；(c)二維單邊MPI線(xiàn)圈結(jié)構(gòu)；(d)三維單邊MPI線(xiàn)圈結(jié)構(gòu)Fig.4 Setup of a single-sided MPI scanner[49-50]. (a) Coil assembly of 1 d single-sided MPI scanner; (b) Principle of generating an orthogonal magnetic field using a pair of D-shaped coils;(c) Coil assembly of 2 d single-sided MPI scanner; (d) Coil assembly of 3 d single-sided MPI scanner

從圖4中可以看出，軸線(xiàn)方向的信號(hào)傳輸和信號(hào)接收是通過(guò)環(huán)形線(xiàn)圈來(lái)實(shí)現(xiàn)，D形狀的線(xiàn)圈對(duì)可用于多維成像的單邊MPI掃描儀與軸線(xiàn)垂直方向的磁場(chǎng)部分的建立[50]。后來(lái)Sattel和Gr?fe及其合作者建立了能實(shí)現(xiàn)多維成像的單邊的MPI掃描器[51-52]。但是這種單邊的MPI掃描儀與最初的掃描器設(shè)計(jì)相比，單邊線(xiàn)圈拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)掃描儀的空間分辨率表現(xiàn)出強(qiáng)烈的非均勻性，它隨著距離的增加而減小。不同于在這之前所有提出的磁顆粒成像的圖像重建一套理論，2010年，Goodwill等提出了一種基于x-space投影的MPI的圖像重建方法，并且建立了第一個(gè)基于x-space投影的MPI掃描器，如圖5所示[53-55]。圖中NdFeB磁鐵產(chǎn)生y軸方向的零磁場(chǎng)線(xiàn)(FFL)，F(xiàn)FL緩慢移動(dòng)磁鐵，其電磁場(chǎng)的變化使FFL能沿x軸方向移動(dòng)，激勵(lì)驅(qū)動(dòng)線(xiàn)圈xmit使FFL在z軸上快速移動(dòng)。

圖5 第一個(gè)基于四極磁鐵的投影MPI掃描裝置[55]。(a)Berkeley研究團(tuán)隊(duì)的基于FFL掃描儀原理；(b)投影MPI 掃描儀Fig.5 First projection MPI scanner based on a quadrupole magnet [55].(a)Diagram showing all the magnets in the Berkeley FFL scanner; (b) Completed projection MPI scanner

3.2 磁納米顆粒成像的圖像重建

關(guān)于磁顆粒成像的圖像重建，大體上可以分為代數(shù)的重建方法和分析重建方法。代數(shù)的重建方法也叫harmonic-space的重建方法，其原理是建立磁納米顆粒的空間分布與頻率空間電壓信號(hào)關(guān)系的系統(tǒng)方程，然后將方程離散化通過(guò)矩陣求逆的方法來(lái)求磁顆粒的濃度，有

(1)

式中，S為M×N的系統(tǒng)矩陣，M為電壓信號(hào)傅里葉變化后的諧波次數(shù)，N為磁納米顆粒的樣品的編碼個(gè)數(shù)，c為N×1的濃度向量，為M×1的電壓信號(hào)諧波的向量。

系統(tǒng)矩陣可以通過(guò)基于樣品校正方法、基于模型的方法或者壓縮感知的方法得到?；跇悠返男?zhǔn)的方法即在每個(gè)體元網(wǎng)格的位置放置已知濃度的磁納米顆粒的示例樣品來(lái)測(cè)量相應(yīng)的電壓信號(hào)的頻譜。這種方法的缺點(diǎn)在于當(dāng)系統(tǒng)矩陣較大時(shí)對(duì)于大的運(yùn)算很復(fù)雜，且基于樣品校正的重建方法很耗時(shí)間。2010年，Knopp 等提出建立一個(gè)合適的信號(hào)鏈的模型來(lái)仿真整個(gè)MPI的系統(tǒng)，從而得到與校正法類(lèi)似的圖像重建效果。為了省去這種基于樣品校正方法的采集時(shí)間，Knopp和Weber首次將壓縮感知概念引入MPI系統(tǒng)矩陣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在二維成像中僅需求出系統(tǒng)矩陣的1/4[56-58]。

分析重建方法的思想是做出確定的假設(shè)得到明確的算法，目前有基于x-space的重建和Chebyshev 重建方法?；趚-space投影的MPI的前提假設(shè)是均勻磁場(chǎng)和線(xiàn)性時(shí)不變系統(tǒng)以及順磁性納米顆粒的Langevin的理論，它直接建立起零磁場(chǎng)點(diǎn)與電壓信號(hào)的關(guān)系，即

(2)

式中，Hsat為激勵(lì)磁場(chǎng)，s(t)為檢測(cè)的電壓信號(hào)，m為磁顆粒的磁矩，G為選擇場(chǎng)梯度，B1為檢測(cè)線(xiàn)圈的靈敏度，xs(t)為零磁場(chǎng)點(diǎn)(FFP)的瞬時(shí)位置，h(x)為零磁場(chǎng)點(diǎn)的路徑傳播方程。

由此，由已知的磁顆粒的位置，得到電壓信號(hào)后進(jìn)行零磁場(chǎng)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)的速度補(bǔ)償和網(wǎng)格化接受信號(hào)后直接進(jìn)行圖像重建。

基于x-space的重建方法比于上面求系統(tǒng)矩陣的harmonic-space的重建方法有很多優(yōu)點(diǎn):它可以產(chǎn)生線(xiàn)性時(shí)不變的圖像且達(dá)到實(shí)時(shí)成像的速度，因?yàn)槠涿總€(gè)像素點(diǎn)的重建相對(duì)簡(jiǎn)單；再者，它沒(méi)有harmonic-space的重建方法的去卷積運(yùn)算，不用考慮去卷積運(yùn)算對(duì)提高分辨率的影響，而且避免了去卷積運(yùn)算所帶來(lái)的噪聲增益。后來(lái)Rahmer 等提出，可以用加權(quán)Chebyshev轉(zhuǎn)換的系數(shù)代表頻率空間的信號(hào)[59]。Grüttner 等發(fā)現(xiàn)，基于x-space的重建和Chebyshev 重建方法在數(shù)學(xué)上是等同的，所以會(huì)得到同樣的結(jié)果[60]。2010年，Knopp 等又引入了基于零場(chǎng)線(xiàn)(FFL)的重建方法[61-63]。

不過(guò)目前為止，在圖像重建領(lǐng)域，仍然存在一個(gè)主要挑戰(zhàn):對(duì)成像過(guò)程中復(fù)雜的磁化動(dòng)力學(xué)還沒(méi)有完全理解。如果關(guān)于MPI有一個(gè)完全精確的模型，會(huì)加深對(duì)成像過(guò)程的理解，從而更好地分析設(shè)計(jì)硬件系統(tǒng)、FFP或者FFL的運(yùn)動(dòng)軌跡、磁顆粒和重建算法。

3.3 混合MRI/MPI的掃描器

由于磁納米顆粒的檢測(cè)缺少形態(tài)學(xué)的信息，故而使得對(duì)真實(shí)器官結(jié)構(gòu)的氧化鐵顆粒(superparamagnetic iron oxide,SPIO)的空間分布的確定變得困難。所以，F(xiàn)ranke等提出了一種將磁納米顆粒成像和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)相結(jié)合的高度集成的系統(tǒng)，它將基于MPI得到的有關(guān)SPIO分布的時(shí)間分辨率的測(cè)量和基于MRI得到的形態(tài)學(xué)和功能性信息相結(jié)合從而得到高的空間精度。2013 年，F(xiàn)ranke等展示了第一臺(tái)能連續(xù)數(shù)據(jù)采樣的MPI-MRI混合掃描器的設(shè)計(jì)[64-65]。2014年，Vogel等研制了第一臺(tái)試驗(yàn)性的混合MRI/MPI的掃描器[66],他們用嵌入行波MPI的欲極化的低場(chǎng)MRI系統(tǒng)得到二維混合圖像[66]。2015年,Franke等基于MPI-MRI混合系統(tǒng)得到初始的三維混合圖像[67],他們于2016年制造了第一臺(tái)集成系統(tǒng)，其中MPI/MRI掃描器使用同一線(xiàn)圈系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生MRI的靜態(tài)磁場(chǎng)B0和MPI的選擇場(chǎng)[68],且得到三維時(shí)間分辨率的MPI數(shù)據(jù)和0.662×1.25 m3空間分辨率的三維MRI數(shù)據(jù)，且不需要樣品的重置。這些初步的影像學(xué)研究表明了此高度集成化的MPI-MRI系統(tǒng)適用于多模態(tài)的體內(nèi)臨床研究，且在MRI數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上提供了MPI精確的視場(chǎng)設(shè)計(jì)特征。

4 展望

由于氧化超順磁磁性納米粒子的優(yōu)良特性，被用于分子影像、心臟或大型組織的動(dòng)態(tài)血管造影、腦和心肌的灌注研究、心血管診斷、藥物輸送、腫瘤的磁熱療和靶向治療這些重要的醫(yī)學(xué)應(yīng)用上。令人振奮的是，從最近幾年的發(fā)展來(lái)看，MPI在干細(xì)胞示蹤[14-16]、紅細(xì)胞長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)[9]、肺部影像[69]等方面也有著巨大的應(yīng)用前景。

關(guān)于磁納米顆粒的電磁探測(cè)，研究發(fā)現(xiàn)磁顆粒的信號(hào)和溫度變化存在一定的關(guān)系，這就表明在未來(lái)有可能進(jìn)一步發(fā)展磁納米顆粒功能影像和磁熱療。2015年，Rahmer等提出在MPI領(lǐng)域具有里程碑意義的彩色或多維MPI技術(shù)[70]，它能夠提供更多的功能信息，比如區(qū)別不同的MPI示蹤劑或者決定環(huán)境中的溫度或者介質(zhì)的黏度。2016年，Stehning 等實(shí)現(xiàn)了多維MPI的溫度成像[30]，他們提出了磁顆粒分布的同步成像和采用“多色”重建方法的溫度測(cè)繪。不過(guò)此方法還應(yīng)該試圖研究在體內(nèi)的沒(méi)有溶解或者血液懸浮的顆粒的情況，例如在肝臟。此外，需要進(jìn)一步通過(guò)測(cè)量或模擬評(píng)估產(chǎn)生與溫度相關(guān)的信號(hào)變化的機(jī)制，如改變粒子的磁化斜率或磁滯。利用附加的線(xiàn)圈加熱磁顆粒來(lái)診斷和治療的高熱裝置已于2016年問(wèn)世，應(yīng)用MPI的磁熱療將成為MPI相關(guān)醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的重要體現(xiàn)。

目前，磁納米顆粒的一個(gè)重要的應(yīng)用領(lǐng)域即磁納米顆粒成像。自從MPI被發(fā)明以來(lái)，科學(xué)家們致力于發(fā)展提高其分辨率和靈敏度。在大部分研究工作中，使用的MPI分辨率已達(dá)到1～5 mm。盡管磁納米顆粒成像的分辨率隨顆粒的增大而增大，但相應(yīng)也會(huì)增加納米顆粒的弛豫效應(yīng)，因而造成成像的模糊。為了達(dá)到能與MRI或CT競(jìng)爭(zhēng)的空間分辨率，必須能合成最佳的超順磁性氧化鐵顆粒。為MPI量身定做SPIOs能顯著改善其空間分辨率，故而為MPI研發(fā)合成專(zhuān)門(mén)的超順磁性氧化鐵顆粒已成為研究的一個(gè)新興領(lǐng)域[71-74]。目前表現(xiàn)最好的MPI示蹤劑之一已于2015年由Ferguson等發(fā)明，它由外面包裹著聚乙二醇的高分散性的金屬磁顆粒組成[75]。

圍繞MPI掃描儀的線(xiàn)圈拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)也很多，各種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)除了追求分辨率和靈敏度比如提高選擇場(chǎng)梯度，將MPI掃描器的尺寸提高到滿(mǎn)足人體的要求也是研究趨勢(shì)之一。對(duì)比核磁共振成像，MPI的掃描器可以從臨床前小鼠尺寸擴(kuò)大到人體適用的尺寸。2008年，Gleich等展示的掃描儀有32 mm的孔徑[44]，到2010年他們展示的掃描儀原型的孔徑能達(dá)到12 cm[76]。以人的尺寸設(shè)計(jì)的梯度場(chǎng)肯定是可行的。例如，市售的3T的MRI掃描儀外面的孔具有7.2 T/m的最大空間梯度。發(fā)展和擴(kuò)大針對(duì)基于人體的大小的掃描儀的MPI技術(shù)需要解決諸如安全、功耗、圖像重建的時(shí)間和造影劑生產(chǎn)的問(wèn)題。為了得到較大的激勵(lì)磁場(chǎng)的需要由輸出功率較大的功率放大器去驅(qū)動(dòng)線(xiàn)圈，為了使背景場(chǎng)得到較高的梯度需要功率較大的電源。若采用麥克斯韋線(xiàn)圈對(duì)達(dá)到1.3 T/m的梯度需要功率大約900 W的直流電源，如果更大的磁場(chǎng)梯度即需要更大的功率。研究表明若考慮安全因素，在交變磁場(chǎng)頻率為25 kHz的情況下約20 mT的磁場(chǎng)對(duì)于適用人體的裝置來(lái)說(shuō)太高了。許多研究小組正在開(kāi)發(fā)一些臨床前成像掃描儀。2011～2015年間飛利浦公司的團(tuán)隊(duì)一直致力于第一款人類(lèi)MPI掃描儀，并在2016年的IWMPI會(huì)議上進(jìn)行了展示。相關(guān)臨床前成像掃描儀的實(shí)現(xiàn)反過(guò)來(lái)可以讓專(zhuān)家進(jìn)一步深入探究MPI潛在的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。

關(guān)于磁納米顆粒圖像重建方法，其研究目標(biāo)在于追求高的信噪比和短的采集時(shí)間。Kaczmarz算法作為一種重要的代數(shù)重建技術(shù)由于其快速的收斂性和易于實(shí)現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)，它可以被視為解決有關(guān)MPI系統(tǒng)矩陣的重建方法的黃金方法。代數(shù)的圖像重建方法的局限在于儲(chǔ)存系統(tǒng)矩陣的內(nèi)存需求，比如一個(gè)三維的 MPI包含323個(gè)位置，所有測(cè)量頻率的系統(tǒng)矩陣需要大約20 GB,故可以進(jìn)一步考慮將問(wèn)題轉(zhuǎn)化為稀疏矩陣進(jìn)行壓縮。

目前國(guó)外已有兩家獨(dú)立的廠商(Bruker Biospin MRI GmbH 2014, Magnetic Insight, Inc. 2017)生產(chǎn)出有商業(yè)化的臨床MPI裝置，而國(guó)內(nèi)對(duì)MPI技術(shù)的研究幾乎還處于空白階段。磁納米顆粒的檢測(cè)缺少形態(tài)學(xué)的信息，使得其成像對(duì)真實(shí)器官結(jié)構(gòu)的氧化鐵顆粒的空間分布的確定變得困難，所以有人提出將MRI(或者其他影像手段)和MPI相結(jié)合實(shí)現(xiàn)多模態(tài)成像。在未來(lái)也許會(huì)建立類(lèi)似于PET/CT和 PET/MRI的MPI/MRI的混合系統(tǒng)，在相鄰的空間內(nèi)有兩種模態(tài)的影像。不過(guò)如果將MPI運(yùn)用到需要高的實(shí)時(shí)分辨率的應(yīng)用上，比如呼吸和心跳上就會(huì)存在問(wèn)題，因?yàn)殪o態(tài)的背景圖像只是真實(shí)背景的近似。所以混合MRI/MPI的掃描器所面臨的挑戰(zhàn)在于在MRI背景數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上還要考慮MPI動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)，從而設(shè)計(jì)出相應(yīng)的解決方案。