任章霞 張帆

甲狀腺癌是一種常見的甲狀腺惡性腫瘤，源于變異的濾泡上皮細(xì)胞，占全身惡性腫瘤的1%左右[1]。碘缺乏可導(dǎo)致甲狀腺腫大以及甲狀腺激素分泌增多，誘發(fā)甲狀腺癌[2]。近年來，甲狀腺癌發(fā)病率呈逐年升高趨勢，而采用合理的方法對(duì)其進(jìn)行治療已成為臨床研究的熱點(diǎn)。手術(shù)聯(lián)合131I及甲狀腺激素能夠有效緩解病情，具有臨床應(yīng)用價(jià)值[3]。乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子1(breast cancer metastasis suppressor 1, BRMS1)通過激活激活B細(xì)胞的核因子kappa-光鏈增強(qiáng)子信號(hào)通路從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[4]，連接蛋白43(connexin 43, Cx43)是細(xì)胞縫隙連接的通道[5]，其水平的下調(diào)能影響細(xì)胞間的通訊功能，降低機(jī)體對(duì)細(xì)胞的監(jiān)視和調(diào)控能力。兩者的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，可作為生物標(biāo)志物以提示腫瘤的惡化程度。本研究選取甲狀腺癌患者為研究對(duì)象，研究手術(shù)聯(lián)合131I、甲狀腺激素對(duì)甲狀腺癌患者的臨床療效及BRMS1和Cx43的影響，以期為甲狀腺癌患者的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年9月至2012年9月于重慶市西南醫(yī)院診治的96例甲狀腺癌患者為研究對(duì)象。患者年齡22～64歲，平均(41.42±1.21)歲；男性50例，女性46例；乳頭狀癌66例，濾泡狀癌30例；臨床分期：I期42例，II期29例，III期18例，IV期7例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組48例。對(duì)照組:年齡22～64歲，平均(40.92± 1.84)歲；男性26例，女性22例；乳頭狀癌33例，濾泡狀癌15例；I期20例，II期16例，III期9例，IV期3例。觀察組：年齡22～63歲，平均(42.05± 1.12)歲；男性24例，女性24例；乳頭狀癌33例，濾泡狀癌15例；I期22例，II期13例，III期9例，IV期4例。兩組患者性別、年齡等一般資料進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合甲狀腺癌診斷指征[6]；②患者均是首次接受聯(lián)合治療；③患者甲狀腺功能指標(biāo)均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重自身免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；②妊娠或哺乳期患者；③合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙，合并其他腫瘤患者；④不配合本研究方案的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 觀察組 觀察組采用手術(shù)聯(lián)合131I和甲狀腺激素片進(jìn)行治療。根據(jù)患者病情進(jìn)行甲狀腺患側(cè)峽部或腺葉的全切術(shù)，淋巴轉(zhuǎn)移患者另行淋巴結(jié)功能清掃手術(shù)。術(shù)后1個(gè)月后口服131I(安盛科興藥業(yè)有限公司，H20057721)，劑量為(350～650)×1010Bq，6個(gè)月后經(jīng)ElscintApex409AG SPECT儀檢查，顯示有殘余或轉(zhuǎn)移的病灶則重復(fù)131I治療，治療7 d后服用甲狀腺素鈉片(揚(yáng)子江藥業(yè)，H20041605)，劑量為100 mg/d，根據(jù)血漿促甲狀腺激素水平調(diào)整服藥劑量，使I期患者血漿濃度維持在0.10 mol/L以下，II、III期患者維持在0.05～0.10 mol/L，IV期患者維持在0.05 mol/L以下?；颊咴诜?31I期間禁止食用含碘食物。

1.3.2 對(duì)照組 對(duì)照組患者僅采用手術(shù)和甲狀腺素片治療，治療方法及服用藥物劑量同觀察組。治療完成后，不定期對(duì)患者進(jìn)行隨訪，以觀察療效。

1.4 觀察指標(biāo) 治療1年后按照固體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)評(píng)價(jià)患者臨床療效。完全緩解(completeresponse,CR)：所有病灶完全消失；部分緩解(partialresponse,PR)：基線病灶長徑總和縮小30%以上；疾病穩(wěn)定(stabledisease, SD)：基線病灶長徑總和縮小30%以下，增加20%以下；疾病進(jìn)展(progressivedisease,PD)：基線病灶長徑總和增加20%以上。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

對(duì)患者進(jìn)行生命質(zhì)量測定量表(quality of life questionnare-core 30, QLQ-C30)評(píng)分，共30個(gè)項(xiàng)目，5個(gè)領(lǐng)域，包括5個(gè)功能領(lǐng)域(角色、認(rèn)知、社會(huì)、軀體、情緒)、3個(gè)癥狀領(lǐng)域(疲勞、惡心嘔吐、疼痛)、1個(gè)健康狀況領(lǐng)域和6個(gè)單領(lǐng)域；每個(gè)項(xiàng)目有4個(gè)等級(jí)，分為1～4分，第29、30個(gè)項(xiàng)目有7個(gè)等級(jí)，分為1～7分，共126分[7]。

采用免疫組化法檢測BRMS1和Cx43蛋白水平。染色強(qiáng)度：2種標(biāo)記物所在的腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核有深棕褐色顆粒為陽性，3分；棕黃色，2分；淺黃色，1分；無色，0分。陽性細(xì)胞百分率：2種標(biāo)記物陽性細(xì)胞數(shù)>75%，4分；51%～75%，3分；26%～50%，2分；10%～25%,1分；<10%，1分。將染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞百分率分?jǐn)?shù)相加，總分>3分為陽性。試劑盒均由上海晶抗生物工程有限公司提供。

比較兩組患者1、3、5年后的生存率和復(fù)發(fā)率。治療后每年采用超聲、X線以及131I全身成像檢測患者甲狀腺球蛋白含量，患者在不停止服用甲狀腺素鈉片的情況下，當(dāng)甲狀腺球蛋白<1.0 μg/L時(shí)，檢查結(jié)果為陰性則無復(fù)發(fā)，為陽性則復(fù)發(fā)；若含量>10 μg/L時(shí)，有復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療1年后，對(duì)照組患者有效率為56.25%，觀察組為77.08%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。觀察組健康狀況及情緒項(xiàng)目評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，疲倦評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療有效率比較

表2 兩組患者QLQ-C30評(píng)分比較分)

2.2 兩組患者BRMS1、Cx43陽性率比較 治療前，兩組患者BRMS1、Cx43陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的BRMS1、Cx43陽性率均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組BRMS1、Cx43陽性率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者BRMS1、Cx43陽性率比較[例(%)]

2.3 兩組患者復(fù)發(fā)率和生存率比較 觀察組患者治療后，1、3年復(fù)發(fā)率及生存率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而5年復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，5年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組患者1、3、5年的復(fù)發(fā)率及生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而觀察組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者復(fù)發(fā)率和生存率比較[例(%)]

注：與治療1年相比，aP<0.05；與治療3年相比，bP<0.05

3 討論

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見腫瘤，研究[8]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制與人體內(nèi)碘元素缺乏、甲狀腺素的刺激、性激素的影響、射線照射等7物理或化學(xué)作用密切相關(guān)。甲狀腺癌包括甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌，大多采用常規(guī)手術(shù)療法，但病灶易轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。任崧等[9]發(fā)現(xiàn)，手術(shù)合并131I和甲狀腺素治療的臨床有效率(95.2%)高于采用手術(shù)合并甲狀腺素聯(lián)合治療(80.4%)；同時(shí)，患者游離甲狀腺素、促甲狀腺激素水平也有較大程度的改善。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床有效率為77.08%，對(duì)照組臨床有效率為56.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)，觀察組在QLQ-C30評(píng)分項(xiàng)目上的健康和情緒評(píng)分高于對(duì)照組，而疲勞評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示手術(shù)聯(lián)合131I以及甲狀腺激素能明顯改善患者臨床癥狀，提高療效；但對(duì)于QLQ-C30其他評(píng)分項(xiàng)目方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其原因可能與放療產(chǎn)生的副作用相關(guān)[10]。因此，還需進(jìn)一步研究，以探討各因素對(duì)治療的綜合效果。

本研究結(jié)果還表明，經(jīng)治療后，觀察組患者治療后1、3年生存率和復(fù)發(fā)率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而5年復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，5年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明聯(lián)合治療在提高臨床治療效果的同時(shí)，還能降低患者腫瘤長期復(fù)發(fā)率和5年生存率。分析原因如下：①采用全切或次全切的手術(shù)療法可最大限度的物理清除腫瘤病灶，然而需同時(shí)配合其他放療或化療措施才能徹底清除病灶，防止病灶的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)[11]；②甲狀腺腫瘤組織能攝取一定量的131I，因此可利用發(fā)射線同位素發(fā)射的β射線可摧毀較隱匿的微小病灶或轉(zhuǎn)移灶，以彌補(bǔ)手術(shù)治療的弊端[12]；③甲狀腺素片抑制了患者促甲狀腺激素的釋放，促甲狀腺激素與患者的遠(yuǎn)期生存率有重要關(guān)系，其抑制程度可預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)情況。因此，將患者的促甲狀腺激素水平維持在較低水平，可有效延緩某些分化良好的甲狀腺癌患者的病情進(jìn)展[13]。

BRMS1基因發(fā)現(xiàn)于乳腺癌的轉(zhuǎn)移機(jī)制中，在其他轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤中也發(fā)揮作用。BRMS1通過抑制BRMS1-依賴性腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子NF-κB的活性，協(xié)助增強(qiáng)組蛋白去乙酰化酶介導(dǎo)的RelA/p65去乙?；饔茫瑥亩龠M(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，而Cx43則是影響細(xì)胞之間連接通訊功能的關(guān)鍵性蛋白[14]，其基因的缺失和突變都會(huì)造成腫瘤細(xì)胞的異常增生和浸潤。本研究發(fā)現(xiàn)，通過甲狀腺手術(shù)聯(lián)合131I及甲狀腺激素可以顯著提升患者的BRMS1和Cx43表達(dá)陽性率，其原因與3種治療措施的聯(lián)用有重要關(guān)系，使腫瘤進(jìn)展受抑制。甲狀腺激素還能靶向作用于NF-κB復(fù)合物，降低該蛋白的活性，從而反饋調(diào)節(jié)BRMS1的含量，因此BRMS1表達(dá)陽性率有明顯變化。因此，兩組患者的BRMS1和Cx43表達(dá)陽性率經(jīng)治療后顯著上升，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示采用手術(shù)聯(lián)合131I和甲狀腺激素治療可明顯提高BRMS1和Cx43的表達(dá)陽性率，抑制病灶的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

綜上所述，采用手術(shù)聯(lián)合131I和甲狀腺激素治療甲狀腺癌可緩解患者臨床癥狀，提升遠(yuǎn)期生存率，降低復(fù)發(fā)率，增加BRMS1和Cx43表達(dá)陽性率，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)，值得臨床推廣和應(yīng)用。