張 麗 吳發(fā)國 范家偉 姚 慧 王勝文

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)作為糖尿病常見的并發(fā)癥之一，是糖尿病足和無痛性截肢發(fā)生的重要原因之一。研究[1]顯示DPN在糖尿病(diabetes，DM)患者中發(fā)生率高達(dá)32.7%，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。DPN一旦發(fā)生常不可逆轉(zhuǎn)，臨床尚無有效治療手段，故尋找一項簡便易篩查的指標(biāo)以盡早診斷DPN是近年研究的熱點。血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)水平升高與DM的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是DM發(fā)生的獨立危險因素[2]，然而，SF與DPN的相關(guān)性研究鮮見報道。本研究通過分析老年2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者的各項指標(biāo)，觀察SF水平與DPN的關(guān)系，探討SF在DPN發(fā)生發(fā)展中的作用及潛在機(jī)制，為診斷及治療DPN提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2017年8月蕪湖市第二人民醫(yī)院就診的老年T2DM患者548例，其中，男性312例，女性236例，年齡61～83歲，平均(68.71±6.94)歲。根據(jù)雙下肢肌電圖檢查結(jié)果，分為非DPN組(NDPN組)與DPN組，NDPN組304例，DPN組244例。所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。DPN診斷依據(jù)2009年最新的診療規(guī)范[4]：有明確的糖尿病病史；在確診糖尿病時或之后出現(xiàn)神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN表現(xiàn)相符(以下有2項或以上者：①溫度覺異常；②尼龍絲檢查顯示足部感覺減退或消失；③振動覺異常；④踝反射消失；⑤神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查提示有2項或以上減慢)。另選取同期我院健康體檢者220例作為對照組(NC組)，男性115名，女性105名，年齡60～82歲，平均(65.57±8.04)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他因素引起的周圍神經(jīng)病變；合并低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷；近3個月手術(shù)、感染及其他處于應(yīng)激狀態(tài)者；近3個月使用糖皮質(zhì)激素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、硝酸酯類及鈣離子拮抗劑；合并貧血、溶血、鐵劑治療、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)。本研究所有對象知情同意且經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 記錄研究對象性別、年齡、身高、病程、體質(zhì)量等一般情況,計算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)；檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、SF、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)水平；采用Beckman curteLX-20全自動生化儀測定糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平；采用放射免疫分析法測定內(nèi)皮素(endothelin，ET)及一氧化氮(nitrous oxide，NO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平，所有試劑盒均由北京北免東雅生物技術(shù)研究所生產(chǎn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與生化指標(biāo)比較 除HDL-C水平外， DNP組、NDNP組和NC組各指標(biāo)水平的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。DNP組TC、TG、LDL-C、HBA1c、SF和ET水平均高于NDNP組和NC組，NDNP組TC、TG、LDL-C、HBA1c、SF和ET水平也均高于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；NC組SOD、NO水平高于DNP組和NDNP組， DNP組SOD、NO水平均低于NDNP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組研究對象一般資料比較

注：與NC組比較，*P<0.05；與NDPN組比較，#P<0.05

2.2 SF與HbA1c、TC、TG、ET、SOD、NO的相關(guān)性 SF與HbA1c、TC、TG、ET均成正相關(guān)(r=0.613、0.461、0.542、0.583，P<0.05)，與SOD、NO均成負(fù)相關(guān)(r=-0.432、-0.574，P<0.05)。

2.3 DPN影響因素的多因素分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，按照納入(α=0.05)與排除(β=0.10)標(biāo)準(zhǔn)，病程、BMI、TC、SBP、SOD、HbA1c、SF、ET和NO共9個指標(biāo)進(jìn)入多因素非條件logistic回歸方程，以正常為0、DPN為1,結(jié)果顯示病程、HbA1c、ET、SF、TC是DPN的危險因素(P<0.05)，而SOD、NO是DPN的保護(hù)性因素(P<0.05)。見表2。

表2 DPN影響因素的logistic回歸分析

3 討論

鐵蛋白是種中空球狀蛋白分子，具有強(qiáng)大的結(jié)合及儲存鐵的能力。SF被公認(rèn)為是反映機(jī)體儲存鐵的標(biāo)志，是判斷機(jī)體鐵缺乏或鐵超負(fù)荷的重要指標(biāo)。正常個體中只有很少部分血清鐵是以非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的形式存在，然而糖尿病患者體內(nèi)這種鐵代謝平衡被打破，使得循環(huán)SF和組織因子中鐵結(jié)合位點的利用率明顯降低。而大量游離鐵的增加可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生[5]。本研究結(jié)果顯示，DPN及NDPN患者SF水平升高，提示SF可能通過誘導(dǎo)參與氧化應(yīng)激從而導(dǎo)致糖尿病及DPN的發(fā)生發(fā)展。

目前普遍認(rèn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)和氧自由基的直接損傷是糖尿病各種并發(fā)癥發(fā)生的重要原因[6]。在DPN的發(fā)病機(jī)制中，微血管損傷病變學(xué)說[7]被廣泛接受。氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞損傷、管腔狹窄，進(jìn)而造成微循環(huán)障礙，神經(jīng)失營養(yǎng)，神經(jīng)脫髓鞘改變，隨著病變進(jìn)展逐漸出現(xiàn)典型周圍神經(jīng)病變癥狀[8]。另一方面，DPN的特征性病理改變主要為周圍神經(jīng)軸索病變、脫髓鞘改變和滋養(yǎng)神經(jīng)的微血管壁增厚，血管內(nèi)徑變細(xì)甚至阻塞，這也從客觀上驗證了這一學(xué)說。

SOD是一種很強(qiáng)的氧自由基清除劑，在機(jī)體的氧化和抗氧化平衡中起著至關(guān)重要的作用。SOD水平降低可削弱對神經(jīng)組織抗氧化應(yīng)激的保護(hù)作用。本研究也發(fā)現(xiàn)，DPN組SOD水平明顯低于NDPN組和NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與魏劍芬等[9]的研究結(jié)果一致，同時本實驗結(jié)果顯示SF水平與SOD水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.432)，提示SF與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。

近年來研究[10]發(fā)現(xiàn)，血管活性因子NO和ET與DPN的發(fā)生密切相關(guān)。NO是重要的血管內(nèi)皮舒張因子，具有擴(kuò)血管作用，可使小動脈平滑肌舒張，增加周圍神經(jīng)滋養(yǎng)動脈的血流量。氧化應(yīng)激反應(yīng)促使多元醇途徑激活，一氧化氮合酶活性下降。且氧自由基和晚期糖基化終末產(chǎn)物增多，此二者使NO滅活增加[11]。據(jù)報道[11]，DPN患者常存在NO合成和釋放障礙，而抑制NO的失活可改善糖尿病大鼠神經(jīng)滋養(yǎng)血管的血流量，修復(fù)受損的神經(jīng)功能[12]。ET是一種縮血管物質(zhì)，血漿中ET水平升高被看作是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志。本研究結(jié)果顯示，DPN組血清NO水平明顯低于NDPN組，ET水平高于NDPN組，提示微血管損傷可能與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。同時本研究顯示，SF水平與ET水平呈正相關(guān)(r=0.583)，與SOD、NO水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.432、-0.574)，表明糖尿病患者SF水平升高，可能致使NO水平下降而ET升高，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變癥狀。然而，本研究結(jié)果只能提示兩者間有關(guān)聯(lián)，關(guān)于SF參與DPN發(fā)病的內(nèi)在機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，SF作為老年糖尿病患者DPN的獨立危險因素，其可能通過氧化應(yīng)激參與DPN的發(fā)生發(fā)展。