沈曉喻，吳　堅，邵筱宏，竺春玲，周　靜，陸　侃，徐　藝，丁亞琴，謝　心，劉繼博

(上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者最為常見的微血管病變，其發(fā)病率占全部糖尿病患者的20%～40%，是導致糖尿病患者臨床死亡的主要原因之一[1]。本病臨床以腎小球細胞外基質(zhì)堆積、基底膜增厚、系膜增寬、腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化為基本病理特征，其起病較隱匿，發(fā)病早期常無明顯特異癥狀及體征，主要以微量蛋白尿為臨床表現(xiàn)[2]。若在DN早期給予嚴格的對癥治療，可有效延緩甚至逆轉(zhuǎn)病情進展，若無早期干預，可最終發(fā)展為終末期腎病，嚴重威脅患者的生命安全[3]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是目前西醫(yī)治療DN的一線藥物，具有改善患者腎內(nèi)血流動力、減少尿蛋白排出量及延緩腎小球濾過率降低等作用，但難以有效阻止病情的進行性發(fā)展[4]。DN屬于中醫(yī)“消渴”“水腫”“虛勞”“關格”等范疇，病位雖在腎，但因肝腎同源，金水相生，因而與肝、肺亦具有密切關聯(lián)，治療應以補腎養(yǎng)肺、秘精益氣等為基本原則。金水寶膠囊是一種由發(fā)酵蟲草菌粉加工而成的中成藥，其化學成分和藥理作用與天然蟲草基本相同，具有補腎養(yǎng)肺、秘精益氣之功，能夠有效降低DN患者尿白蛋白水平，保護腎臟功能，因而常作為早期DN的有效治療藥物[5]。2016年1月—2017年3月，筆者觀察了金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦片治療早期DN患者療效及對尿微量白蛋白、氧化應激水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇我院上述時期診治的早期DN患者60例，西醫(yī)診斷參照世界衛(wèi)生組織(1999年)規(guī)定的糖尿病診斷標準[6]，對DN分期參照Mongensen分型標準[7]均為Ⅲ期，即3個月內(nèi)連續(xù)2次尿微量白蛋白排泄率(UAER)維持在30～300 mg/24 h，基底膜增厚明顯，系膜擴張明顯，腎小球出現(xiàn)彌漫性或結(jié)帶性病變，小動脈出現(xiàn)玻璃樣改變，甚至出現(xiàn)腎小球荒廢。中醫(yī)辨證分型參照《中醫(yī)證候規(guī)范》[8]符合肝腎不足、氣陰兩虛證：患者神疲乏力，自汗畏風，懶言少語，面色晦暗，口干咽燥，腰脊酸痛，舌淡苔白或舌質(zhì)紫黯，舌苔厚膩。年齡18～70歲，糖尿病病程>1年，近2周內(nèi)未采用ACEI或ARB類藥物治療，均自愿簽署知情同意書。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。排除近6個月內(nèi)并發(fā)惡性高血壓、心肌梗死、腦血管意外等危重急癥者，伴充血性心力衰竭、前列腺炎、發(fā)熱、原發(fā)性腎臟疾病、泌尿系統(tǒng)感染等影響尿蛋白水平的疾病者，妊娠期及哺乳期患者，臨床治療依從性不良者。隨機分為2組：觀察組30例，男18例，女12例；年齡 35～70(58.2±4.5)歲；糖尿病病程2～25(11.5±3.5)年。對照組30例，男17例，女13例；年齡37～69(59.1±4.3)歲；糖尿病病程2～27(11.8±3.8)年。2組性別、年齡及病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法2組均給予基礎治療：糖尿病知識健康宣教，包括減肥、運動、禁煙酒等；指導其飲食需堅持低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白，蛋白質(zhì)攝入量不得超過0.8 g/(kg·d)；嚴格控制血糖、血壓和血脂，保證空腹血糖(FPG)為6.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)為7.8～11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%，血壓<130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡。對照組在上述基礎上給予厄貝沙坦片(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20040996)口服，150 mg/次，1次/d，連服3個月。觀察組在對照組治療基礎上給予金水寶膠囊(江西濟民可信金水寶制藥有限公司，國藥準字Z10890003)口服，3粒/次，3次/d，連服3個月。

1.3觀察指標①檢測2組患者治療前后糖代謝指標(FPG、2hPG、HbA1c)、腎功能指標[胱抑素C(CysC)、尿素氮 (BUN)及血肌酐(SCr)]、氧化應激指標[血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)]水平，其中CysC使用免疫比蝕法測定，BUN和SCr使用酶法測定,氧化應激指標采用ELISA 法檢測。②分別收集2組患者治療前后24 h尿，檢測尿微量白蛋白(MAU)及UAER。③參照《內(nèi)科疾病診斷與療效標準》[9]評估療效。顯效：治療后患者血糖、血壓得到有效控制，臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，且24 h 尿蛋白定量降低60%以上，常規(guī)尿蛋白降低()以上，SCr降低30%以上；有效：治療后患者血糖、血壓得到一定控制，臨床癥狀、體征有所改善，且24 h 尿蛋白定量降低30%以上，常規(guī)尿蛋白降低(+)以上，SCr降低10%以上；無效：治療后患者血糖、血壓控制不理想，臨床癥狀、體征未得到緩解，24 h 尿蛋白量、常規(guī)尿蛋白以及SCr無減少。顯效+有效=總有效。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后糖代謝指標水平比較治療前，2組FPG、2 hPG和HbA1c水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組FPG、2hPG和HbA1c水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后糖代謝指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后MAU和UAER比較治療前，2組MAU和UAER比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組MAU和UAER均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后MAU 和UAER比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后腎功能指標水平比較治療前，2組CysC、BUN及SCr水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組CysC、BUN及SCr水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后氧化應激水平比較治療前，2組MDA、SOD和GSH-Px水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組MDA水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，SOD和GSH-Px水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后MDA、SOD和GSH-Px水平改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3　2組治療前后腎功能水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組治療后臨床療效比較治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表4　2組治療前后氧化應激指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3　討　　論

DN是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病過程較為隱匿，早期以微量蛋白尿為主要特征，隨著病程的發(fā)展，最終可因腎小球硬化引發(fā)腎衰竭[10]。臨床研究表明，DN早期病情具有可逆性，一旦發(fā)展至氮質(zhì)血癥期或出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，病情則難以逆轉(zhuǎn)[11]。因此，早期診斷及對癥治療對DN患者的臨床預后具有非常重要的臨床意義。CysC是一種反映腎小球濾過率的理想血清標志物，其濃度與腎小球濾過率呈負相關，當腎小球發(fā)生輕微損傷時，血清CysC濃度可出現(xiàn)明顯升高，病情越嚴重，其水平越高，故CysC水平能夠較準確地反映出腎功能的損傷程度，與SCr比較具有更高的特異性和敏感性，可作為早期DN的診斷指標[12]。辛佳音等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CysC是一項敏感反映DN患者腎小球損傷程度的指標，其聯(lián)合UAER檢測有利于盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的腎損害程度，從而實現(xiàn)早期干預與治療。

表5　2組治療后臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

目前，臨床對DN的具體發(fā)病機制尚無確切報道，2004年Brownlee首次提出“糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機制”學說[14]，指出氧化應激是高血糖相關血管病變的共同上游機制，貫穿于糖尿病及其并發(fā)癥的全部發(fā)病過程。氧化應激是指機體內(nèi)活性氧(ROS)與活性氮(RNS)等高活性分子產(chǎn)生過多或清除減少，引發(fā)生物膜脂過氧化，導致機體組織細胞內(nèi)蛋白及酶酸等生物大分子受損[15]。臨床研究證實，氧化應激能夠激活幾乎全部的與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生有關的信號傳導通道，對血管的功能與結(jié)構(gòu)有直接影響，最終導致糖尿病血管病變的發(fā)生與發(fā)展[16]。MDA是脂質(zhì)過氧化作用的氧化終產(chǎn)物，其濃度可直接反映出組織細胞脂質(zhì)過氧化的強度，SOD和GSH-Px均為抗氧化酶，二者共同構(gòu)成機體抗氧化防御屏障，可有效保護機體組織免受氧化應激損傷[17]。因此，檢測MDA、SOD及GSH-Px水平能夠直接反映機體的氧化應激水平。

厄貝沙坦片是一種新型的非肽類選擇性ARB，口服吸收迅速，生物利用度較高，且不受攝入食物影響，其能有效降低腎小球內(nèi)壓，減少蛋白尿，促進腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞功能恢復，對腎臟具有明顯保護作用，但部分患者應用后腎損害仍進行性發(fā)展。故尋求更有效的治療方法是目前亟待解決的問題。

中醫(yī)認為消渴日久，纏綿難愈，耗氣傷陰，導致氣陰兩虛，陰虛則生津無力，津聚成痰，痰凝腎絡；氣虛則行血無力，血行遲緩，血脈瘀滯，痰瘀脈絡。由此可見，氣陰兩虛、痰凝瘀阻是DN的主要病因病機，治療應以補腎養(yǎng)肺、益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡為基本原則。金水寶膠囊是一種蟲草菌粉制劑，含有尿嘧啶核苷、麥角甾醇、腺嘌呤核苷、甘露醇、天門冬氨酸等19種氨基酸，并含有鋅、磷、鉀、錳等微量元素及維生素E、維生素B1及維生素B2等多種成分，具有補腎陽、養(yǎng)肺陰之功，為平補陰陽之品。現(xiàn)代藥理作用研究表明，金水寶膠囊中含有的腺苷、鋅、銅、硒、維生素E等成分能夠直接參與機體SOD代謝，清除自由基，減少脂質(zhì)過氧化物，保護腎臟免受損害；同時金水寶膠囊能夠有效保護腎小管上皮細胞，穩(wěn)定細胞溶酶體膜，修復腎細胞，改善微循環(huán)，抑制腎微細血管病變，并能通過調(diào)整或清除BUN和SCr促進機體內(nèi)環(huán)境趨向平衡，從而減少蛋白尿排泄，阻止腎小管萎縮，保護腎功能[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床療效明顯優(yōu)于對照組，且治療后FBG、2hPG、HbA1c、MAU、UAER、CysC、BUN、SCr、MDA、SOD、GSH-Px、SOD及GSH-Px改善情況均明顯優(yōu)于對照組。提示金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦片能夠顯著降低早期DN患者體內(nèi)MAU和氧化應激水平，并能有效保護患者腎功能，延緩疾病進展，療效確切，值得臨床推廣。