王柯尹 王旭 徐艷麗? 陸許貞 富凡春

肝性腦?。℉epatic encephalopathy，HE）是嚴重肝臟疾病致中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合征，可發(fā)生性格改變、行為異常，甚至精神錯亂、瞻妄、昏迷，部分患者短期內(nèi)死亡，是肝硬化患者常見及最嚴重的并發(fā)癥之一［1］。目前HE的治療方案主要以去除誘因、減少腸道毒素吸收、對癥支持為主。研究顯示，氨基酸失衡、腸道菌群比例失調(diào)在HE的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［2］。本文探討復方嗜乳酸菌片聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸治療HE的療效及安全性，以尋求HE的最佳治療方案。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年8月至2017年8月本院收治的HE患者92例。診斷符合2003年中華醫(yī)學會消化病學分會、肝病學分會聯(lián)合修訂的中國肝性腦病診治共識意見（2013，重慶）診斷標準［3］，分級參照West-Haven分級標準［4］。分為觀察組和對照組。其中觀察組47例，男22例，女25例，年齡37～78歲，平均年齡（55.4±9.7）歲。乙肝肝硬化30例、丙肝肝硬化6例、酒精性肝硬化3例、血吸蟲性肝硬化6例、其他不明原因致肝硬化2例。肝性腦病分期中0期9例、I～II期31例、III～IV期7例。對照組45例，男19例，女26例；年齡39～80歲，平均年齡（53.9±8.8）歲。乙肝肝硬化26例，丙肝肝硬化5例，酒精性肝硬化4例、血吸蟲性肝硬化7例、其他不明原因致肝硬化3例。肝性腦病分期中0期11例、I～II期28例、III～IV期6例。兩組患者在性別、年齡、原發(fā)病、肝性腦病分期等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均予祛除誘因、護肝、營養(yǎng)支持等治療，治療前1周及治療期間避免服用影響血氨藥物。對照組予0.9%氯化鈉注射液250ml+門冬氨酸鳥氨酸針（武漢啟瑞藥業(yè)有限公司）7.5g靜脈滴注，1次/d。觀察組在門冬氨酸鳥氨酸針靜脈滴注基礎上加用復方嗜乳酸菌片（通化金馬藥業(yè)有限公司）1.0g口服，3次/d。治療7d后觀察兩組療效，檢測治療前后血清ALT、AST、TBil、血氨水平。記錄蘇醒時間、住院時間，觀察兩組不良反應。

1.3 臨床療效評定標準 顯效：患者意識清楚，血氨恢復正常；有效：患者昏迷狀態(tài)改善減輕1個級別，但仍未完全處于清醒狀態(tài)，血氨未降到正常；無效：患者意識障礙無改變甚至加重或死亡?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSSl9.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療前后ALT、AST、TBil、血氨比較 見表2。

表2 兩組治療前后ALT、AST、TBil、血氨比較（x±s）

2.3 兩組蘇醒時間、住院時間比較 見表3。

表3 兩組蘇醒時間和住院時間比較（x±s）

2.4 兩組不良反應 觀察組2例患者出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)頭暈，1例出現(xiàn)皮疹，不良反應總發(fā)生率為8.5%，對照組有1例出現(xiàn)惡心，2例出現(xiàn)腹瀉，不良反應總發(fā)生率為6.7%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且臨床癥狀均輕微，治療結(jié)束后癥狀消失。

3 討論

目前關于HE的發(fā)病機理至今尚未完全闡明，其中血氨升高是公認導致HE的高危因素［5］。正常情況下，大部分氨在肝臟通過鳥氨酸循環(huán)形成尿素，但肝細胞損傷時肝臟代謝紊亂，鳥氨酸循環(huán)障礙，導致氨在肝內(nèi)合成尿素減少，另一方面，肝硬化時門靜脈高壓致胃腸道黏膜水腫瘀血，腸道細菌對含氮物質(zhì)分解減少，產(chǎn)氨增多，升高的血氨通過血腦屏障進入腦組織，干擾能量代謝及破壞神經(jīng)遞質(zhì)平衡，進而發(fā)生HE［6］。門冬氨酸鳥氨酸在體內(nèi)裂解為門冬氨酸和鳥氨酸，鳥氨酸可以激活尿素合成中尿氨酸氨基酰轉(zhuǎn)移酶與氨基甲酰酸合成酶，影響尿素氮及谷胺酰胺合成，從而參與尿素循環(huán)及血氨代謝的整個過程［7］。門冬氨酸參與肝細胞內(nèi)核酸合成，促進肝細胞內(nèi)三羧酸循環(huán)，增加ATP生成或減少NADPH蓄積，修復損傷肝細胞，提高肝臟氧化、還原、水解等能力，促進肝功能恢復。Sharma K等的研究也指出出門冬氨酸與鳥氨酸結(jié)合可通過降低血氨濃度、對抗氧化應激、調(diào)節(jié)能量代謝等改善HE患者神經(jīng)精神癥狀，適用于肝硬化合并HE患者的治療［8］。研究顯示，門冬氨酸鳥氨酸可有效緩解重癥乙肝并發(fā)肝性腦病患者的臨床癥狀，提高治療效果，降低病死率［9］。

有學者提出，腸道菌群改變可促使嚴重肝損傷后并發(fā)癥的發(fā)生［10］。人體腸道內(nèi)寄生著10萬億個細菌，影響機體抵御感染和自身免疫等功能，其中益生菌可以合成各種維生素，避免病原菌侵害，而有害菌一旦大量生長則會促進有害物質(zhì)產(chǎn)生，引發(fā)多種疾病。肝功能衰竭時胃腸道局部免疫功能紊亂，腸腔內(nèi)PH值升高，菌群比例失調(diào)，導致腸源性內(nèi)毒素血癥和血氨升高，反之，腸內(nèi)細菌和毒素易位，肝臟代謝能力下降導致毒物蓄積，局部炎癥反應促使細胞因子的釋放，影響星形膠質(zhì)細胞功能及Y-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，誘發(fā)肝性腦?。?1］。有研究顯示益生菌能明顯抑制細胞因子TNF-α、IL-18的產(chǎn)生，發(fā)揮清除血氨、提高肝臟代償功能的作用［12］，國外已有研究表明HE患者予益生菌治療可減少氨和有毒物質(zhì)的吸收，使輕癥HE患者智能測試恢復正常，認識功能改進［13］。復方嗜乳酸菌片不僅可以分解糖類，釋放乳酸、乙酸，提高腸道酸度，降低血氨水平，還能分泌嗜酸乳菌素、嗜酸桿菌素、乳酸菌素，對腸道致病菌產(chǎn)生拮抗作用，提高腸道防御和免疫功能，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，減輕肝臟解毒負擔，緩解肝細胞損傷，改善肝臟功能［14］，可能通過維持局部微生態(tài)平衡、減輕腸道炎癥和糾正免疫紊亂等機制在HE的發(fā)生發(fā)展起重要作用。

本資料顯示，兩組均能改善HE患者臨床癥狀，促進肝功能恢復，降低血氨水平，但觀察組在各方面的效果均優(yōu)于對照組，未見明顯不良反應，提示復方嗜乳酸菌片聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸可能通過協(xié)同作用改善腸道微生態(tài)環(huán)境，減少氨及內(nèi)毒素的產(chǎn)生和吸收，縮短病程及住院時間，具有療效顯著、安全性高等優(yōu)勢，在HE的預防和治療中發(fā)揮重要作用，值得臨床廣泛應用。