崔金剛

【摘要】高血壓是我國(guó)最常見(jiàn)的慢性病，是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)人們對(duì)高血壓的時(shí)間生物學(xué)及其時(shí)間治療學(xué)進(jìn)行了大量研究，為高血壓的治療提供了新的思路，并可能有助于改善其治療現(xiàn)狀。根據(jù)高血壓患者的血壓節(jié)律特征確定個(gè)體化的時(shí)間治療方案，將成為高血壓病治療的新方法。本文綜述了近年來(lái)時(shí)間治療學(xué)在高血壓病領(lǐng)域的應(yīng)用策略。

【關(guān)鍵詞】 高血壓；時(shí)間治療學(xué)；臨床應(yīng)用

【中圖分類(lèi)號(hào)】R25522

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】

B【文章編號(hào)】1005-0019（2018）06-275-01

高血壓是最常見(jiàn)的慢性病，也是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素。血壓與腦卒中、冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)之間的正相關(guān)關(guān)系在動(dòng)態(tài)血壓或家庭血壓監(jiān)測(cè)研究中得到了進(jìn)一步證實(shí)。這些研究發(fā)現(xiàn)，不僅血壓的平均值很重要，血壓的晝夜節(jié)律以及數(shù)日、數(shù)周甚至數(shù)月、數(shù)年期間的血壓變異也可獨(dú)立于血壓平均值預(yù)測(cè)腦卒中、冠心病事件的發(fā)生[1]。

1人體血壓晝夜節(jié)律

在生理狀態(tài)下，健康成人在凌晨03：00～05：00時(shí)血壓水平最低，隨著清晨覺(jué)醒前后心血管系統(tǒng)功能活動(dòng)的增強(qiáng)，血壓在短時(shí)間內(nèi)（2～4 h）達(dá)到較高的水平，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為血壓的晨峰（Morning blood pressure surge）[2]。晨峰后血壓逐漸下降，但白天血壓仍維持在相對(duì)較高水平，夜間特別是入睡后血壓進(jìn)一步下降，這一過(guò)程形成了血壓的晝夜節(jié)律。在高血壓患者、老年人、甚至部分健康人群中，其血壓的晝夜節(jié)律特征可能有所變化。根據(jù)夜間血壓下降情況分可將其分為四型：①杓型（dippers）：夜間血壓較日間下降10%～20%；②非杓型（non-dippers）：夜間血壓下降0%～10%；③超杓型或深杓型（over-dippers或extreme-dippers）：夜間血壓下降>20%；④反杓型（reverse-dippers）：夜間血壓水平高于日間[3]。

2血壓晝夜節(jié)律紊亂與心血管事件的關(guān)系

在晝夜平均血壓水平相同或相似的情況下，當(dāng)血壓晝夜節(jié)律減弱或消失時(shí)，發(fā)生靶器官損害及心腦血管事件的危險(xiǎn)性明顯增加。此外，血壓的晨峰現(xiàn)象亦被視為誘發(fā)惡性心腦血管事件的重要因素之一。隨著晨起前后血壓的快速上升，心腦血管事件的發(fā)生率明顯增加。因此，在降壓治療中有效控制夜間血壓并抑制清晨血壓的快速上升，維持正常的血壓晝夜節(jié)律，對(duì)預(yù)防心血管事件具有重要臨床意義。

夜間血壓增高和其危害性的機(jī)制尚未完全清楚，入睡后理論上迷走神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，而此時(shí)血壓增高是否由于交感神經(jīng)張力過(guò)高所致。入睡后血管擴(kuò)張，而此時(shí)交感神經(jīng)作用反而更強(qiáng)，這是否更容易出現(xiàn)心血管事件，這些問(wèn)題目前尚不清楚。夜間血壓的危害性還需更多、更進(jìn)一步的研究。夜間血壓高的治療問(wèn)題現(xiàn)在的經(jīng)驗(yàn)也不多。Emma Hitt在線報(bào)告，高血壓患者在睡覺(jué)前時(shí)至少服用一種降壓藥，能明顯改善血壓的控制，從而減少心血管事件。該文作者Hermida等對(duì)661例慢性腎臟病血壓增高者睡前服降壓藥，每例均做48小時(shí)的ABPM，至少一年做一次及或調(diào)整治療后三個(gè)月再?gòu)?fù)查，隨訪時(shí)間平均54年。證實(shí)這對(duì)血壓的控制和減少心血管的危險(xiǎn)優(yōu)于白天服藥。凡在睡前至少服用一種降壓藥者，與僅白天服降壓藥者相比，降壓效果更加，包括平均血壓的下降，其心血管事件平均下降3333%（調(diào)整HR為031、CI為95%、P<0001）。

3高血壓時(shí)間治療學(xué)

時(shí)間治療學(xué)的基本原則是根據(jù)疾病發(fā)生或發(fā)作的晝夜節(jié)律特征，通過(guò)調(diào)整給藥時(shí)間、劑量、或應(yīng)用特殊制劑，調(diào)整相應(yīng)時(shí)間段內(nèi)的藥物濃度，從而增加療效并減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生。即在疾病發(fā)生的高危時(shí)段增加藥物劑量或活性，在其它時(shí)段則適度降低藥物活性。時(shí)間治療學(xué)方案有助于以最小的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)及毒副反應(yīng)代價(jià)獲取最佳的治療效果。

就高血壓而言，血壓調(diào)節(jié)機(jī)制具有晝夜時(shí)相依賴(lài)性，因此降壓藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)常呈現(xiàn)晝夜時(shí)間依賴(lài)性。對(duì)高血壓的時(shí)間治療要考慮血壓晝夜模式和潛在服藥時(shí)間對(duì)降壓藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的限制，特別是顯著降低清晨收縮壓與舒張壓比值快速上升，使白天、夜間和24 h血壓均值恢復(fù)正常，使血壓異常晝夜模式轉(zhuǎn)為正常杓型模式，降低心血管疾病危險(xiǎn)性。

4高血壓病的時(shí)間治療學(xué)策略

雖然積極有效的非藥物治療是降壓治療的基石，但目前血壓的控制仍主要依賴(lài)于降壓藥物。在降壓治療中應(yīng)重視降壓藥物對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響。雖然目前尚無(wú)充分證據(jù)證實(shí)逆轉(zhuǎn)異常的血壓節(jié)律可使患者獲益，但我們至少應(yīng)避免因不恰當(dāng)應(yīng)用降壓藥物所造成的醫(yī)源性血壓節(jié)律異常。高血壓的時(shí)間治療學(xué)大致可以從以下四個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)：

41優(yōu)先使用長(zhǎng)效的降壓藥物盡可能使用每日一次給藥而有持續(xù)24小時(shí)降壓作用的長(zhǎng)效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓，最大程度的減少因血藥濃度不穩(wěn)定對(duì)血壓節(jié)律所產(chǎn)生的影響，更有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥發(fā)生[1]。然而，即使都是長(zhǎng)效制劑，但不同類(lèi)型和同一類(lèi)型不同品種藥物在控制血壓變異和晨峰方面尚存在明顯差別，因?yàn)樵诮祲汗确灞龋═/P）、平滑指數(shù)（SI）和服藥后18～24 h平均降壓幅度上存在差異，應(yīng)選擇 T/P、SI 更大，服藥后18～24 h血壓下降幅度更大的降壓藥。如果使用中、短效制劑，則需每天2-3次給藥，以達(dá)到平穩(wěn)控制血壓。

42合理的聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物已成為降壓治療的基本方法。為了達(dá)到目標(biāo)血壓水平，許多高血壓患者需要應(yīng)用兩種或兩種以上的降壓藥物。從多種機(jī)制阻斷高血壓形成與維持的機(jī)制，可能有助于恢復(fù)正常的血壓節(jié)律。

43結(jié)合動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，根據(jù)患者血壓的晝夜節(jié)律特征以及所用降壓藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)適當(dāng)調(diào)整服藥時(shí)間。

有研究顯示，在未進(jìn)行治療的高血壓患者中非杓型血壓的比例為38%；目前常規(guī)早上用藥的方法雖然使血壓水平得到控制，但卻使非杓型血壓的比例上升為62%。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在非杓型高血壓患者中，不同時(shí)間給藥可有效地降低24小時(shí)血壓，睡前服藥組夜間血壓下降率呈增高趨勢(shì)的比例明顯高于晨起服藥組；對(duì)非杓型的高血壓患者，睡前服藥組恢復(fù)杓型血壓的比例高于晨起服藥組（P<001） [2]。對(duì)于非杓型血壓模式的原發(fā)性高血壓患者，睡前服藥有利于其向杓型血壓模式轉(zhuǎn)換，更加平穩(wěn)地控制 24 小時(shí)血壓；而對(duì)于杓型血壓模式的原發(fā)性高血壓患者，在維持杓型節(jié)律方面，睡前給藥或早晚分次給藥優(yōu)于晨起一次給藥[3]。

44使用新型降壓藥物目前在美國(guó)已上市專(zhuān)門(mén)用于治療高血壓的時(shí)間治療藥物，其依靠獨(dú)特的技術(shù)使每日藥物最大濃度分配在預(yù)計(jì)血壓升至峰值或接近峰值的時(shí)間。CORE是1996年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于高血壓時(shí)間治療的降血壓藥物。多中心的研究顯示CORE可有效地控制血壓晨峰現(xiàn)象和24 h的血壓水平，其對(duì)血壓的影響呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性關(guān)系，對(duì)杓型和非杓型高血壓患者均具有良好的治療效果。Cardizem LA是2003年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)的地爾硫卓時(shí)間治療學(xué)藥物。納入429例高血壓患者臨床研究顯示，睡前服用Cardizem LA，其作用峰值發(fā)生在早晨6：00到中午。Innopran xLTM 是2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的β腎上腺素受體拮抗劑普萘洛爾時(shí)間治療學(xué)制劑。研究顯示在睡前服用 Innopran XL后其低濃度作用時(shí)間持續(xù)至凌晨4：00，作用峰效應(yīng)發(fā)生在凌晨4：00～10：00，高濃度藥物作用一直持續(xù)至下午和傍晚。新型制劑的研發(fā)及應(yīng)用是高血壓時(shí)間治療學(xué)未來(lái)發(fā)展的方向。

2014年歐洲高血壓協(xié)會(huì)（ESH）和國(guó)際高血壓協(xié)會(huì)（ISH）聯(lián)合召開(kāi)高血壓年會(huì)，Shelley Wood教授的報(bào)告題是“預(yù)測(cè)心血管病動(dòng)態(tài)血壓沖擊診所和家庭血壓”，認(rèn)為ABPM是診治高血壓的金標(biāo)準(zhǔn)。按照現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外高血壓診治指南，均強(qiáng)調(diào)對(duì)高血壓的管理，要求對(duì)高血壓患者均應(yīng)作ABPM，以觀察血壓升高的類(lèi)型及降壓的療效。血壓晝夜節(jié)律與靶器官損害和心血管事件密切相關(guān)，高血壓的治療不能僅僅滿足于診室血壓得到控制，充分了解血壓晝夜節(jié)律的特征及其調(diào)節(jié)，有利于更好的維持健康的血壓類(lèi)型，對(duì)于心血管疾病的防治具有重要意義。而根據(jù)高血壓時(shí)間治療學(xué)的原理，通過(guò)服藥時(shí)間的調(diào)整將為廣大高血壓患者降低心血管危險(xiǎn)性提供新的方法，但可否延緩心血管疾病和腎臟疾病的進(jìn)展，還需要更多、更大樣本的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

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