李鵬　譚瀟　劉保逸　段春波　何青

100730 北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心

冠狀動脈微循環(huán)是影響冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者心肌供血的重要因素之一。心肌微循環(huán)占冠狀動脈循環(huán)組成的95%，研究證實(shí)，2/3的冠心病患者存在微循環(huán)障礙，冠狀動脈微循環(huán)功能障礙是冠心病患者預(yù)后不良的重要因素。體外心臟震波治療能夠產(chǎn)生血管再生效應(yīng)，促進(jìn)局部微循環(huán)重建。此外，還具有抑制心肌重構(gòu)、促進(jìn)干細(xì)胞功能、抑制炎癥、氧化應(yīng)激和心肌凋亡等作用[1-2]。觀察性研究發(fā)現(xiàn)，心臟震波治療能夠改善頑固性心絞痛患者的心肌缺血情況，心肌核素顯像結(jié)果提示治療后靜息狀態(tài)心肌缺血的改善率為46.2%，負(fù)荷狀態(tài)心肌缺血的改善率為57.1%；隨訪1年后，患者的加拿大心血管病學(xué)會(Canadian Cardiovascular Society，CCS)心絞痛分級、紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級、6 min步行距離和硝酸甘油用量均較治療前顯著改善[3]。Vasyu等[4]應(yīng)用心臟震波治療24例缺血性心肌病患者[左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%]，隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，患者的LVEF較治療前明顯提高。我們既往的研究也證實(shí)了心臟震波治療的安全性和有效性[3，5]。此外，一部分小規(guī)模的隨機(jī)對照臨床研究同樣證實(shí)，心臟震波治療能夠改善冠心病、特別是頑固性心絞痛患者的心功能分級、運(yùn)動耐量、生活質(zhì)量、LVEF、左心室心肌血流灌注和代謝情況[6-7]，但其是否改善再發(fā)心力衰竭、降低再住院率等硬指標(biāo)，相關(guān)報道仍然有限。此外，既往研究缺乏大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床研究證據(jù)。因此，本研究旨在評估心臟震波治療對冠心病患者預(yù)后，特別是再住院率的影響。

1　資料與方法

1.1　文獻(xiàn)檢索

檢索以下中英文數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、Cochrane臨床試驗(yàn)中心注冊庫和中文SinoMed數(shù)據(jù)庫，檢索截止日期：2017年12月。數(shù)據(jù)庫中文檢索關(guān)鍵詞為冠心病、心絞痛、心臟震波治療、心功能、再住院，英文檢索詞為coronary artery disease、angina pectoris、cardiac shock wave therapy、cardiac failure、re-hospitalization。按照PRISMA聲明進(jìn)行文獻(xiàn)篩選步驟[8]。

1.2　研究方法

1.2.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的心臟震波治療冠心病的隨機(jī)對照臨床研究；(2)研究對象：冠心病，特別是頑固性心絞痛患者；(3)干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組給予心臟震波治療，對照組給予冠心病常規(guī)治療；(4)結(jié)局指標(biāo)：心功能情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)布文獻(xiàn)；(2)非隨機(jī)對照臨床研究；(3)非冠心病患者；(4)未提供結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)。

1.2.2文獻(xiàn)篩選所有臨床資料的篩選和數(shù)據(jù)提取均由兩名評價者分別獨(dú)立完成，并交叉核對，遇到不同意見時討論解決或咨詢第3位評價者。文獻(xiàn)篩選主要按照以下流程，首先通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，對所有可能相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行初篩；再通過閱讀全文對相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行再篩，最后應(yīng)用自制的臨床數(shù)據(jù)提取表，收集篩選的臨床研究的資料，包括研究的基本信息、基本特征、質(zhì)量評價、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。本研究主要結(jié)果為再住院率。

1.2.3質(zhì)量評價所有入選的臨床試驗(yàn)的質(zhì)量評價均由兩名評價者分別獨(dú)立完成。應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.1的風(fēng)險偏倚評估工具標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立評估入選的臨床研究的質(zhì)量。按照流程，通過7個部分的標(biāo)準(zhǔn)評價，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、盲法應(yīng)用、隨機(jī)分配、隱蔽分組、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)局和其他偏倚等。

1.3　統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Stata 14.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)局觀察指標(biāo)為二分類變量資料時，采用相對危險度(RR)作為效應(yīng)量；結(jié)局觀察指標(biāo)為計量資料時，采用加權(quán)均方差(WMD)作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示，檢驗(yàn)水平為P≤0.05。采用D-L隨機(jī)效應(yīng)模和固定效應(yīng)模型[9]估計合并效應(yīng)量以及I2和x2檢驗(yàn)進(jìn)行各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%表示有顯著的異質(zhì)性。如果統(tǒng)計結(jié)果有顯著的異質(zhì)性應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果統(tǒng)計結(jié)果無顯著的異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2　結(jié)果

2.1　檢索結(jié)果

應(yīng)用相應(yīng)的關(guān)鍵檢索詞，本研究中通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行初篩，共檢索到243篇相關(guān)文獻(xiàn)；然后通過閱讀相關(guān)文獻(xiàn)的題目和文獻(xiàn)摘要，排除219篇文獻(xiàn)；最后，通過閱讀24篇文獻(xiàn)全文，再次剔除14篇不符合的文獻(xiàn)，最終10篇文獻(xiàn)入選本研究，流程見圖1。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2　研究基本特點(diǎn)

本研究共納入10項(xiàng)臨床研究[6-7，10-17]，其中有兩項(xiàng)研究[6，15]分為3組。共422例患者，平均年齡(67.3±6.9)歲，男性占77.4%±10.2%，平均隨訪(5.2±4.7)個月(1～12個月)，基礎(chǔ)LVEF為42.2%±6.7%，CCS分級為1.65±0.32，NYHA分級為1.5±1.2，見表1。

2.3　方法學(xué)評價

通過對入選的所有臨床研究進(jìn)行質(zhì)量評價。所有研究均進(jìn)行隨機(jī)分組，但僅有1項(xiàng)研究[15]說明隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，9項(xiàng)研究[7，10-17]未說明是否做到雙盲。除外4項(xiàng)研究[10，12-14]，大多數(shù)研究均完整報告所有研究結(jié)果。所有研究均無失訪病例。

2.4　研究結(jié)果

與應(yīng)用常規(guī)冠心病治療相比，心臟震波治療能夠降低冠心病患者的CCS分級[WMD=-0.64，95%CI(-0.97，-0.31)，P<0.001]、NYHA分級[WMD=-0.54，95%CI(-0.86，-0.23)，P=0.001](圖2)，增加6 min步行距離[WMD=62.00 m，95%CI(41.64，82.37)，P<0.001](圖3)、生活質(zhì)量評分[WMD=12.79，95%CI(5.66，19.92)，P<0.001]和LVEF[WMD=5.11%，95%CI(0.18，10.03)，P=0.04](圖4)，減少左心室舒張末期直徑[WMD=-3.99 mm，95%CI(-6.38，-1.60)，P=0.001]。此外，SPECT結(jié)果顯示體外心臟震波治療能夠顯著改善冠心病患者的左心室心肌血流灌注評分[WMD=-8.52，95%CI(-11.98，-5.07)，P<0.001](圖5)和左心室心肌代謝評分[WMD=-6.54，95%CI(-10.88，-2.21)，P=0.003]，降低再住院率[RR=0.35，95%CI(0.23，0.54)，P<0.001](圖6)。

3　討論

我們的研究證實(shí)，體外心臟震波治療不僅能改善冠心病患者的心功能，增加運(yùn)動耐量，提高LVEF，減少左心室舒張末期直徑，而且能顯著改善左心室心肌血流灌注和心肌代謝，并能降低再住院率。因此，心臟震波治療能夠給冠心病，特別是頑固性心絞痛和缺血性心臟病患者帶來臨床獲益。

表1　入選研究的心臟震波治療組和常規(guī)治療組患者的基本特征

注：LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；CCS：加拿大心血管病學(xué)會心絞痛分級；NYHA：紐約心臟病協(xié)會心功能分級；-：未報道；a根據(jù)震波治療時間，分為標(biāo)準(zhǔn)治療組(3個月)、短期治療組(1個月)和對照組；b根據(jù)震波治療靶點(diǎn)范圍，分為標(biāo)準(zhǔn)治療組(9個治療點(diǎn))、擴(kuò)大治療組(25個治療點(diǎn))和對照組

圖2　心臟震波治療對CCS分級的影響

圖3　心臟震波治療對6 min步行距離的影響

圖4　心臟震波治療對LVEF的影響

圖5　心臟震波治療對左心室心肌血流灌注評分的影響

圖6　心臟震波治療對再住院率的影響

心臟震波治療具有良好的安全性。我們前期基礎(chǔ)研究證實(shí)，心臟震波治療不會損傷正常心肌細(xì)胞或?qū)е滦募〖?xì)胞的壞死和凋亡，對實(shí)驗(yàn)小鼠的血壓、心率等血流動力學(xué)指標(biāo)亦無明顯影響[5]。并且，國內(nèi)外臨床研究均發(fā)現(xiàn)，震波治療中不會引起心肌壞死標(biāo)志物(肌鈣蛋白I等)和B型利鈉肽的升高，對冠心病患者的血壓、心率和氧飽和度無不良影響，不加劇冠心病患者的心絞痛和心力衰竭癥狀，也無惡性心律失常、出血、栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[3，11，18]。因此，心臟震波治療具有良好的安全性。

心臟震波治療可改善冠心病，特別是頑固性心絞痛患者的再住院率。楊萍等[11]通過對25例震波治療的冠心病患者和20例對照組患者進(jìn)行6個月隨訪，發(fā)現(xiàn)兩組患者病死率和再發(fā)心肌梗死率均無顯著差異，但心肌缺血相關(guān)住院率有顯著差異(20.0% 比 55.0%，P=0.01)。Zhao等[15]納入32例冠心病患者為標(biāo)準(zhǔn)震波治療組(9個治療點(diǎn))、30例為擴(kuò)大震波治療組(25個治療點(diǎn))和25例對照組，隨訪12個月發(fā)現(xiàn)，3組間冠心病再住院率有顯著差異(21.8% 比16.6% 比56.0%，P<0.05)。通過對既往的研究進(jìn)行薈萃分析，我們進(jìn)一步證實(shí)心臟震波治療降低冠心病患者再住院風(fēng)險的獲益。然而，仍需更多的研究驗(yàn)證此結(jié)論。

心臟震波治療可通過多種機(jī)制改善冠心病患者的預(yù)后。以往研究顯示，心臟震波治療可促進(jìn)新生毛細(xì)血管的生成，改善微循環(huán)，進(jìn)而增加心肌血流灌注和心肌代謝[18]。近期基礎(chǔ)研究顯示，心臟震波對心肌細(xì)胞的凋亡和自噬都有一定的影響。心肌細(xì)胞凋亡可導(dǎo)致心肌細(xì)胞丟失，影響心功能。我院學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[19]，心臟震波治療可通過抑制線粒體凋亡途徑，上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)、下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)和Caspase-3蛋白的活化水平，減輕缺血缺氧誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞的凋亡率。另外，心肌細(xì)胞自噬是維持心肌細(xì)胞大小、結(jié)構(gòu)和功能的一個重要因素。在慢性心肌缺血豬模型上發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞自噬增加，而凋亡率顯著降低，提示自噬是慢性缺血過程中的心肌細(xì)胞自我保護(hù)機(jī)制，抑制細(xì)胞凋亡，減輕缺血導(dǎo)致心肌損傷。我們的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)[2]，震波治療可通過調(diào)節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(AMPK/mTOR)途徑，明顯促進(jìn)缺氧環(huán)境中的心肌細(xì)胞自噬，改善心肌細(xì)胞功能。因此，心臟震波治療可能通過多種機(jī)制改善心功能。

本研究仍有一些局限性。由于入選患者少、隨訪時間短、治療方案不同和硬指標(biāo)的缺乏，因此需要更多研究驗(yàn)證心臟震波治療對冠心病患者的預(yù)后、特別是遠(yuǎn)期預(yù)后影響?？傊?，心臟震波治療能改善冠心病患者的心功能、增加運(yùn)動耐量、提高生活質(zhì)量、降低再住院風(fēng)險，但仍需更多的研究證實(shí)。

利益沖突：無