佘莉莉，吳紅艷

(長江大學第一臨床醫(yī)學院 荊州市第一人民醫(yī)院內分泌科，湖北 荊州 434000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成為全球最常見肝病。世界范圍內普通人群NAFLD發(fā)病率為28.01/1000人年～52.34/1000人年[1,2]。已證實NAFLD相關危險因素包括肥胖、2型糖尿病、高血壓病、血脂異常等[3]。NAFLD的發(fā)病機制與胰島素抵抗、代謝綜合征、糖尿病、氧化應激和脂毒性等多方面因素有關[4]。約50%～70%的2型糖尿病患者合并肝脂肪變性[5]，對于合并2型糖尿病和/或胰島素抵抗患者發(fā)生NAFLD的風險更高[6]。西格列汀是一種口服的降糖藥，可以抑制二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV)，降解胃腸道系統(tǒng)分泌的胰高血糖素-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依賴的胰島素多肽(Glucose-dependent insulin-releasing polypeptide,GIP)，增加胰島素分泌、抑制胰高血糖素的分泌，從而改善血糖水平。而DPP-IV活性與肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)分級及肝損傷標志物，如谷氨?；D移酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)和丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平有關[7,8]。本研究通過檢索西格列汀治療NAFLD的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，采用Meta分析的方法進一步分析其療效。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

納入及排除標準：①研究類型：納入研究均為2018年2月以前正式發(fā)表的西格列汀與空白對照及安慰劑相比治療NAFLD的RCT；可獲得完整全文；語種限制為中文和英文。②研究對象：年齡>18歲，符合NAFLD診斷標準(2010年中華醫(yī)學會肝臟病學分會《非酒精性脂肪性肝病診療指南》)，符合西格列汀用藥指針。③干預措施：試驗組為單獨使用西格列汀組；對照組為使用空白對照或安慰劑組；或在使用二甲雙胍的基礎上使用西格列汀和空白或安慰劑對照。④排除標準：治療觀察時間<12w、乙醇及其他病因引起的脂肪肝、綜述等。

1.2 評價指標

血糖相關指標：空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白，胰島功能相關指標：胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)，體重指數(body mass index,BMI)及肝功能相關指標：ALT、天冬氨酸轉氨酶(aspartate transaminase,AST)、GGT、肝臟超聲。

1.3 文獻檢索

以英文檢索詞“sitagliption、NAFLD”檢索Pumbed、Cochrance Library數據庫，以中文檢索詞“西格列汀、非酒精性脂肪性肝病”檢索中國知網、萬方、維普等數據庫，檢索時間截至2018年2月。先排除重復發(fā)表的文獻，再通過閱讀題目及摘要排除明顯不符合納入標準的文獻，最后閱讀全文篩選符合條件的文獻。

1.4 文獻資料提取

由2位研究人員獨立進行文獻數據提取，提取內容包括：題目、作者、發(fā)表年份、干預措施、樣本量、患者年齡、治療時間、主要結局指標、意向性分析等。

1.5 文獻質量評價

采用Jadad評分標準，包括4項：隨機方法、分配隱藏、盲法、撤出與退出。RCT評分為1～7分，1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。

1.6 數據分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。所有計量資料采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)或均數差(mean difference,MD)進行統(tǒng)計分析，計數資料采用優(yōu)勢比(Odds ratio,OR)或相對危險度(relative risk,RR)進行統(tǒng)計分析，各個效應量均采用95%CI表示。若P>0.1,I2<50%時，則異質性不明顯，采用固定效應模型。若P<0.1,I2>50%時，則異質性較大，采用隨機效應模型，并分析異質性可能的來源。

2 結果

圖1 納入研究的篩選流程圖

2.1 納入研究的基本特征及流程

排除不符合標準的文獻后，最終納入6篇[9～14]文獻，共包括489例NAFLD患者，其中西格列汀組244例，空白及安慰劑對照組245例。6個RCT均在2015～2017年進行，隨訪時間≥12w。所有試驗均對兩組的基線資料進行了描述，治療前兩組之間的一般情況差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具體篩選流程見圖1。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.2 納入研究的方法學質量評價

本研究納入的6篇RCT文獻，其中3篇研究描述了隨機分配方法，為隨機數字表及計算機分配。1篇研究采用了盲法，所有納入研究均描述了退出與失訪的數目和理由。1篇文獻Jadad評分7分，3篇文獻Jadad評分2分，2篇文獻Jadad評分3分。具體見表2。

表2 納入研究的方法學質量評價表

3 Meta分析結果

3.1 體重指數：BMI

納入的5篇研究[9～10,12～14]比較了BMI，各研究間異質性檢測為(I2=86%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與空白或安慰劑對照組相比，西格列汀組在BMI改善方面差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.48,95%CI(-1.58,0.62),P=0.40],見圖2。

圖2 西格列汀與空白或安慰劑對照對NAFLD患者BMI的比較

3.2 血糖相關指標：空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白

納入的5篇研究[9～13]比較了空腹血糖，各研究間異質性檢測為(I2=86%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與空白或安慰劑對照組相比，西格列汀組在空腹血糖改善方面差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.32,95%CI(-0.78,0.14),P=0.17],見圖3。

圖3 西格列汀與空白或安慰劑對照對NAFLD患者空腹血糖的比較

納入的5篇研究[9～13]比較了餐后2h血糖，各研究間異質性檢測為(I2=65%，P=0.01)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與空白或安慰劑對照組相比，西格列汀組在餐后2h血糖改善方面差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.93,95%CI(-1.47,-0.38),P=0.0009],見圖4。

圖4 西格列汀與空白或安慰劑對照對NAFLD患者餐后2h血糖的比較

納入的6篇研究[9～14]比較了糖化血紅蛋白，各研究間異質性檢測為(I2=75%，P=0.0004)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與空白或安慰劑對照組相比，西格列汀組在糖化血紅蛋白改善方面差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.27,95%CI(-0.52,-0.02),P=0.04],見圖5。

3.3 胰島功能相關指標：HOMA-IR、FINS

納入的4篇研究[9～10,13～14]比較了HOMA-IR，各研究間異質性檢測為(I2=47%，P=0.11)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與空白或安慰劑對照組相比，西格列汀組在HOMA-IR改善方面差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.55,95%CI(-0.80,-0.30),P<0.0001],見圖6。

圖5 西格列汀與空白或安慰劑對照對NAFLD患者糖化血紅蛋白的比較

圖6 西格列汀與空白或安慰劑對照對NAFLD患者HOMA-IR的比較

納入的2篇研究[9,11]比較了FINS，各研究間異質性檢測為(I2=96%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與空白或安慰劑對照組相比，西格列汀組在FINS改善方面差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.99,95%CI(-2.84,0.86),P=0.29],見圖7。

圖7 西格列汀與空白或安慰劑對照對NAFLD患者FINS的比較

3.4 肝功能相關指標：ALT、AST、GGT、肝臟超聲

納入的5篇研究[9～10,12～14]比較了ALT，各研究間異質性檢測為(I2=92%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與空白或安慰劑對照組相比，西格列汀組在ALT改善方面差異有統(tǒng)計學意義[MD=-16.93,95%CI(-25.83,-8.03),P=0.0002],見圖8。

納入的5篇研究[9～10,12～14]比較了AST，各研究間異質性檢測為(I2=92%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與空白或安慰劑對照組相比，西格列汀組在AST改善方面差異有統(tǒng)計學意義[MD=-18.33,95%CI(-27.12,-9.54),P<0.0001],見圖9。

圖8 西格列汀與空白或安慰劑對照對NAFLD患者ALT的比較

圖9 西格列汀與空白或安慰劑對照對NAFLD患者AST的比較

納入的5篇研究[9～10,12～14]比較了GGT，各研究間異質性檢測為(I2=87%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與空白或安慰劑對照組相比，西格列汀組在GGT改善方面差異有統(tǒng)計學意義[MD=-21.95,95%CI(-29.71,-14.19),P<0.00001],見圖10。

圖10 西格列汀與空白或安慰劑對照對NAFLD患者GGT的比較

納入的4篇研究[9～10,12～13]比較了肝臟超聲，各研究間異質性檢測為(I2=0%，P=0.99)，表明納入分析的各研究間無明顯統(tǒng)計學異質性，故采用M-H固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：與空白或安慰劑對照組相比，西格列汀組在肝臟超聲改善方面差異有統(tǒng)計學意義[OR=11.48,95%CI(6.47,20.37),P<0.00001],見圖11。

圖11 西格列汀與空白或安慰劑對照對NAFLD患者肝臟超聲的比較

4 討論

目前治療NAFLD以飲食、運動控制等生活方式干預為主，藥物治療主要包括胰島素增敏劑(二甲雙胍、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1類似物)及抗氧化劑(維生素E)，此外還有減肥手術等[15]。DPP-IV抑制劑屬于新型口服2型糖尿病降糖藥物，可雙重調節(jié) β 細胞胰島素分泌障礙以及 α 細胞胰升糖素不適度分泌加多，同時減輕體重、顯著改善患者升高的血脂水平與肥胖，從而對 NAFLD有治療作用。研究表明，NAFLD 患者血中有較高水平的DPP-IV，所以DPP-IV抑制劑可改善患者肝纖維化及肝功能[16]。而高選擇性DPP-IV抑制劑西格列汀治療能改善2型糖尿病合并NAFLD患者血清肝酶(ALT、AST、GGT)水平及肝細胞氣球樣變[17～18]，且有減輕體重、低血糖發(fā)生率低等優(yōu)點。

Meta分析結果顯示：西格列汀治療12～48w后，可改善NAFLD患者血糖(餐后2h血糖、糖化血紅蛋白)、胰島素抵抗(HOMA-IR)、肝酶(ALT、AST、GGT)及肝臟超聲等指標，對BMI、空腹血糖、FINS等指標無改善。

本研究的局限：①本研究納入的文獻僅一篇對NAFLD的主要結局指標肝纖維化的程度及活動性評分進行了評估，結果顯示西格列汀治療24w未改善NAFLD患者肝纖維化程度及活動性評分[14]。②張力心等[9]的研究納入人群分為空腹血糖受損組和糖耐量異常組，并將各組隨機分為對照組和治療組兩個亞組，故本研究將兩組分開討論。③因納入文獻較少，有存在發(fā)表偏倚的可能，沒有漏斗圖評價本文獻的偏倚程度，降低了本研究的可信度。④因當前相關研究限制，納入文獻未對NAFLD的主要結局指標行系統(tǒng)評價，相關研究公開發(fā)表的國外文獻較少，納入的國內研究文獻Jadad評分較低，可能導致文獻納入不全。