★ 陳謝謝　劉麗麗　朱衛(wèi)豐　陳麗華*管詠梅（江西中醫(yī)藥大學/現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室 南昌 330004）

馬錢子為馬錢科植物馬錢子（Strychonsnux Vomca L.）的干燥成熟種子，味苦性溫，有大毒，歸肝、脾經(jīng)，可通絡止痛、散結消腫。生物堿類被認為是馬錢子中主要的活性成分［1-3］，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、抑菌及防血栓等作用，臨床主要用于治療神經(jīng)性疾病、腫瘤疾病、陽痿等，對類風濕關節(jié)炎的療效尤為顯著，但其劇毒的特性又嚴重影響其在臨床上的應用，所謂“毒藥猛劑善起沉疴”。馬錢子的治療量為0.3～0.6g，士的寧是其中含量最高且毒性最大的生物堿，正常成人口服5～10mg即會導致中毒現(xiàn)象，超過30mg可致死亡，中毒血藥濃度為1～2mg/L；馬錢子堿含量僅次于士的寧，毒性也相對較低，口服馬錢子堿中毒量為15～100mg（平均50mg），中毒劑量馬錢子會引起高血壓和腎功能衰竭，且其毒性主要體現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)以及局部刺激的毒性［4-8］。近年來，為保證馬錢子安全性，充分發(fā)揮藥效，減毒增效研究成為熱點，為此筆者以“馬錢子”“增效”“減毒”“Semen Strychni”“toxicity attenuation and efficacy reservation”為關鍵詞，組合查閱1994年1月—2017年6月在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫中有關馬錢子增效減毒研究的文獻報道。結果，共檢索到相關文獻154篇，其中有效文獻53篇?，F(xiàn)將馬錢子減毒增效的方式和方法進行綜述，以期為馬錢子減毒增效提供新思路，促進其合理應用，使馬錢子在臨床應用中發(fā)揮獨特療效的同時保證其安全性。

1　炮制

馬錢子堿和士的寧既是馬錢子的生物活性成分同時也是最主要的毒性成分，通過合理的炮制方法可降低其的毒性，為分析炮制前后成分及藥效炮制規(guī)律。經(jīng)筆者整理文獻［9-15］，不同炮制方法對馬錢子生物堿成分和毒性藥效的影響見表1。

由表1發(fā)現(xiàn)，與生品相比，不同炮制方法對馬錢子中馬錢子堿和士的寧含量的影響均較明顯，其中奶制法與甘草制炮制后兩種生物堿含量與生品比較具有顯著性差異；此外，生物發(fā)酵技術既能保護中藥活性成分免遭破壞，又通過對中藥毒性成分結構修飾以產(chǎn)生新成分，為馬錢子的降毒持效提供一條新途徑。

另外，相關研究［16-17］表明馬錢子經(jīng)炮制后增加了馬錢子堿氮氧化物和士的寧氮氧化物的含量，而且這些生物堿毒性遠低于馬錢子堿和士的寧，且具有較好的生物活性。馬錢子堿氮氧化物（BNO，LD50=776.7mg/kg，治療指數(shù)約為12）遠大于馬錢子堿（LD50= 50.1mg/kg，治療指數(shù)約為2），說明BNO在臨床應用中將具有更高的安全性和更寬的治療窗［18-19］；靜脈注射途徑給藥時，馬錢子堿氮氧化物和馬錢子堿在大鼠體內(nèi)的消除半衰期分別約為5.7h和1.33h，提示BNO具有更持久的藥效和更長的給藥間隔［20-22］。以上數(shù)據(jù)表明BNO在毒性和藥性方面要優(yōu)于馬錢子堿，具有很好的研發(fā)前景。Yin W［18］還觀察馬錢子堿及其氮氧化物的鎮(zhèn)痛抗炎作用，結果顯示氮氧化物比錢子堿的鎮(zhèn)痛抗炎作用更明顯，驗證了炮制增效減毒。

表1　不同炮制方法對馬錢子生物堿成分和毒性藥效的影響

2　配伍

中藥復方配伍是中醫(yī)辨證論治理論精髓的具體體現(xiàn)，是中醫(yī)用藥的主要形式，配伍的重要意義是“增效減毒”。課題組前期將現(xiàn)代統(tǒng)計學與中醫(yī)傳統(tǒng)文獻學相結合，建立含馬錢子中藥的方劑數(shù)據(jù)庫，采用頻數(shù)分析、聚類分析及關聯(lián)規(guī)則分析對藥物的劑型、配伍規(guī)律、功能主治等進行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)與馬錢子高頻次配伍的中藥為甘草、川芎、肉桂、桂枝、白芍、生地黃、地龍、蘇木、白術，多種數(shù)據(jù)挖掘技術相結合能更客觀和全面地反映藥物配伍規(guī)律，或許對于馬錢子的增效減毒研究注入新的動力，提供新的方向。經(jīng)筆者整理文獻［23-35］，常與馬錢子配伍的中藥見表2。

表2　常與馬錢子配伍的中藥

近年來關于中西醫(yī)結合治療在臨床中呈現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢的報道逐漸增多，如為保證安全用藥，臨床多用甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合痹祺膠囊（BQC，以馬錢子為主藥組成的復方制劑，由制馬錢子粉、地龍、黨參、茯苓、白術、甘草、川芎、丹參、三七、牛膝組成）治療類風濕關節(jié)炎，MTX促進馬錢子堿的吸收并延長其消除半衰期，使馬錢子堿能持續(xù)作用在機體中以提高療效，與文獻［36-37］報道中MTX與BQC合用可以增強類風濕性關節(jié)炎的臨床治療效果相統(tǒng)一，從臨床藥學方面為增強療效提供了實驗依據(jù)；此外，兩者聯(lián)合使用無明顯不良反應，用藥安全可靠。有學者研究骨肽聯(lián)合復方馬錢子散治療腰椎間盤突出癥的臨床效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用能明顯提高療效，無明顯不良反應，值得臨床推廣應用［38］。

3　改變劑型及給藥方式

2015年版《中國藥典》（一部）［39］收載的含馬錢子方劑包含大部分的傳統(tǒng)劑型，如口服給藥以片劑、丸劑及膠囊劑為主，外用給藥以膏劑為主，并未涉及注射劑、緩控釋制劑等現(xiàn)代劑型。隨著制劑技術的不斷發(fā)展，出現(xiàn)了脂質體、納米粒、凝膠劑、微乳、貼劑等新劑型，新劑型的研發(fā)與應用旨在一定程度上可減小馬錢子的毒性、增強療效、擴大其臨床應用。經(jīng)筆者整理文獻［40-53］，新劑型及其特點見表3。

表3　新劑型及其特點

4　對馬錢子合理使用的安全性思考

馬錢子被廣泛用于臨床治療，尤其是類風濕關節(jié)炎的治療，但馬錢子的臨床應用卻始終受到其毒副作用限制。據(jù)此，為確保其安全用藥提出以下幾點研究思路。

4.1深入馬錢子單一化合物的研究 目前，對馬錢子化學成分研究較多以馬錢子堿和士的寧生物堿的研究為主，對馬錢子非生物堿成分及相關衍生物的研究不夠深入；應從離子通道、分子水平及受體水平了解各個成分的毒理、藥理及其相互作用機制，盡量保留有效成分，去除或降低毒性成分。對既是有毒成分又是有效成分的物質，控制組分范圍、組分間比例，降低毒性確保最佳藥效；關于馬錢子體內(nèi)、體外的代謝研究比較少，加強對其代謝物的結構、代謝途徑及藥理作用的深入研究，對馬錢子的臨床合理使用具有重要意義。

4.2炮制與配伍研究 馬錢子炮制后生物堿的減少與毒性的降低不存在平行關系，須加強對馬錢子的規(guī)范炮制研究。此外，近些年來研究者們發(fā)現(xiàn)大劑量的甘草、川芎、肉桂、桂枝、白芍、生地黃等藥物可減小馬錢子的毒性，同時增加療效。但這些研究大多集中在配伍前后化學成分的變化上，未能深入闡明增效減毒機制；在中醫(yī)理論指導下的研究較少，部分臨床配伍應用缺乏理論支撐；且復方中不同功效藥物在其中承擔的任務與其增效減毒強弱的關系尚有待進一步研究。

4.3新劑型及給藥方式的研究 目前馬錢子新劑型的報道主要集中在經(jīng)皮給藥的開發(fā)，在一定程度上可減少原藥物的不良反應、增強療效，擴大馬錢子的臨床應用，但正真實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的新劑型較少，主要處于初級階段。合理運用藥劑學新技術與新劑型，開發(fā)低毒、高效的含馬錢子制劑將是下一步研究的重要方向。

5　展望

馬錢子是迄今為止治療風濕頑痹、麻木癱瘓、癰疽瘡毒等療效確切的一味中藥，而馬錢子主要有效成分又是導致神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)損害的主要原因。系統(tǒng)地認識馬錢子各種有效成分的特點，才能有效地使用馬錢子制劑，提高其治療效果，減少其不良反應。臨床研究表明，通過規(guī)范炮制、適宜的中藥配伍、合理地改變劑型及給藥途徑有望減少馬錢子制劑的不良反應，增強其療效。目前，盡管在增效減毒方式上出現(xiàn)多樣化，但是各種方式的增效減毒機制都有待進一步的探究，減毒后的藥效評價也有待考證。相信隨著科技的進步和研究的深入，將給馬錢子的減毒增效帶來新的思路。