呂侯強，崔淑芬，謝　軒,范素芳,楊叢麗

(1. 河北省石家莊市第二醫(yī)院，河北 石家莊 050051； 2. 河北省故城縣醫(yī)院，河北 故城 253800)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期(AECOPD)是臨床呼吸系統(tǒng)常見疾患之一。AECOPD發(fā)病機制涉及多種因素學說，其中炎性應激反應學說、氣道高敏性學說以及感染學說均在臨床獲得較為肯定的證據(jù)。近年來，有學者提出自身免疫反應學說[1]，認為COPD病情發(fā)展與機體免疫調(diào)節(jié)失衡存在一定關系，這也可能解釋AECOPD患者疾病中后期合并肺部感染發(fā)生率顯著增加的原因。近年來發(fā)現(xiàn)AECOPD患者多伴有高血糖狀態(tài)[2-3]。而高糖狀態(tài)下，以糖基化終末產(chǎn)物為代表的糖代謝毒性產(chǎn)物增加可能進一步加重機體細胞免疫調(diào)節(jié)功能紊亂程度，增加機體感染發(fā)生的可能。為進一步研究高血糖狀態(tài)對于AECOPD患者免疫功能影響，筆者進行了相關研究并初步分析了其機制，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2015年10月—2016年12月在石家莊市第二醫(yī)院住院并診斷為AECOPD患者150例，COPD診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[4]。診斷標準：①慢性咳嗽、咳痰癥狀；②3年以上氣流受限癥狀與體征；③年齡>40歲。排除間質(zhì)性肺疾病者，嚴重心腦血管疾病者，自身免疫系統(tǒng)疾病者，近3個月內(nèi)存在糖皮質(zhì)激素靜脈注射或口服治療史者。按患者入院后24 h內(nèi)空腹血糖≥7.0 mmol/L為血糖升高分為2組：正常血糖組97例，男49例，女48例；年齡(68.65±5.39)歲。血糖升高組53例，男28例，女25例；年齡(67.98±5.82)歲。2組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院科研倫理委員會批準，患者自愿參與本研究，簽署知情同意書。

1.2研究方法①入院采集患者空腹靜脈血2 mL，抗凝，離心，洗滌，取得外周血單個核細胞懸液，血球計數(shù)板調(diào)整單個核細胞密度。流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+、Th1、Th2、Th17、Treg(CD4+CD25+)細胞比例，計算CD4+/CD8+、Th1/Th2、Th17/Treg比值。流式細胞儀采用美國Backman Coulter公司產(chǎn)品。②入組患者均入院采集空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心，置-70 ℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、白細胞介素-17(IL-17)、IL-6與干擾素-γ(IFN-γ)水平。試劑盒購自美國Market公司。血清降鈣素原(PCT)測定采用增強化學發(fā)光法，試劑盒購自南京建成生物科技公司。所有操作嚴格按照說明書進行。③比較2組患者肺部感染、呼吸衰竭、有創(chuàng)機械通氣情況，記錄2組抗生素應用時間、住院費用。

2　結(jié)　　果

2.1免疫功能指標比較與正常血糖組比較，血糖升高組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),Th1/Th2、Th17/Treg比值顯著下降(P均<0.05)。見表1。

2.2血清炎性指標比較與正常血糖組比較，血糖升高組血清中TGF-β、IL-6、PCT水平顯著升高而IL-17、IFN-γ水平顯著下降(P均<0.05)。見表2。

表1　2組免疫指標比較

注：①與正常血糖組比較，P<0.05。

表2　2組血清炎性指標比較

注：①與正常血糖組比較，P<0.05。

2.3臨床指標比較與正常血糖組比較，血糖升高組肺部感染、呼吸衰竭、有創(chuàng)機械通氣發(fā)生率均顯著升高(P均<0.05)，抗生素應用時間明顯延長(P<0.05)，住院費用明顯增加(P<0.05)。見表3。

表3　2組臨床指標比較

注：①與正常血糖組比較，P<0.05。

3　討　　論

AECOPD是呼吸系統(tǒng)常見的多發(fā)病與常見病。持續(xù)性氣流受限與通氣、換氣功能障礙是其主要病理特征。各種因素綜合導致氣道黏膜充血、水腫，平滑肌痙攣、氣道狹窄，管徑變細，通氣受阻，肺泡內(nèi)殘氣量增加。持續(xù)存在蛋白酶-抗蛋白酶分泌失衡導致肺泡壁彈性纖維變性，肺泡壁彈性下降，回縮性變差，肺泡逐漸膨脹，進一步加重肺泡內(nèi)殘氣量上升，導致肺功能持續(xù)減退，表現(xiàn)為肺功能指標顯著下降。COPD發(fā)病涉及多種機制，其中炎癥反應、氧化應激、自主神經(jīng)功能失調(diào)等多種因素均參與其病理生理發(fā)展過程。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)免疫機制調(diào)節(jié)失衡也參與COPD發(fā)病過程中[5-7]。當AECOPD反復發(fā)作時，患者體內(nèi)免疫機制處于失衡狀態(tài)。主要表現(xiàn)為T淋巴細胞免疫功能紊亂，可見CD8+T淋巴細胞亞群比例上升，CD4+T淋巴細胞亞群比例下降，CD4+/CD8+比值降低。CD4+與CD8+T淋巴細胞亞群相互影響，相互制約，共同組成T淋巴細胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡。機體通過T淋巴細胞亞群數(shù)量變化調(diào)節(jié)機體免疫應答平衡，CD4+/CD8+比值在一定程度上反映了機體的細胞免疫功能狀態(tài)。CD4+T細胞是機體免疫主要效應細胞，Th1與Th2是CD4+T細胞主要亞群。正常情況下，Th1/Th2輔助性T淋巴細胞亞群處于平衡狀態(tài)，Th1/Th2比值影響了機體細胞因子網(wǎng)絡平衡狀態(tài)。肥胖或哮喘患者體內(nèi)極易出現(xiàn)Th1/Th2失衡狀態(tài)，Th1/Th2失衡主要表現(xiàn)為Th1→Th2轉(zhuǎn)變，也稱為Th1/Th2漂移。Th1/Th2漂移已成為自身免疫性疾病或過敏性疾病重要發(fā)病機制之一。隨著免疫學研究的進展，有研究指出在CD4+亞群中還存在一組不同于Th1/Th2亞群的新型效應細胞，稱為Th17、Treg亞群T淋巴細胞[7]。Th17亞群淋巴細胞分泌以IL-17為代表的促炎分泌因子，促進炎癥反應過程。Treg亞群T淋巴細胞主要分泌抑制性炎癥因子，在機體免疫調(diào)節(jié)中起免疫抑制作用。Th17/Treg比例正常也在一定程度上反映了機體免疫平衡狀態(tài)。當輕度炎癥反應時，Th17/Treg比值增加，起到炎性應激保護作用。但當機體炎癥反應進一步加重，Th17/Treg比值則顯著縮小，表現(xiàn)為Treg T淋巴細胞亞群數(shù)量增加，機體處于免疫抑制狀態(tài)。既往研究表明當疾病終末期或危重癥患者機體免疫功能處于抑制狀態(tài)[8]。糖尿病患者體內(nèi)也存在一定程度的免疫失衡。眾多研究顯示糖尿病也是一種自身免疫反應性疾病，其病情發(fā)生、發(fā)展與機體炎癥反應與免疫調(diào)節(jié)失衡關系密切[9-11]。免疫炎性反應學說也表明糖尿病患者中機體T淋巴細胞亞群紊亂程度與血糖水平、高糖狀態(tài)持續(xù)時間關系緊密。本研究表明與正常血糖組比較，血糖升高組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值差異無統(tǒng)計學意義，但Th1/Th2、Th17/Treg比值顯著下降，表明高血糖對于COPD患者免疫功能影響主要通過使Th1/Th2漂移以及Th17/Treg比值失衡來改變機體免疫功能。血糖升高可以進一步加重COPD患者機體的免疫抑制狀態(tài)。

各種T淋巴細胞亞群主要通過分泌各種細胞因子來發(fā)揮其影響機制。Treg亞群細胞通過下調(diào)免疫應答來維持自身細胞功能的穩(wěn)定，主要分泌以TGF-β為代表的細胞因子來發(fā)揮抑制炎性反應作用，但其過度表達又會加重機體免疫抑制狀態(tài)。Th17亞群細胞主要分泌IL-17，促進機體炎癥反應，激活單核細胞趨化因子，加強組織吞噬、破壞作用，但當機體免疫功能受到抑制時，IL-17分泌會相對減少。Th1主要分泌IFN-γ，抑制炎癥反應，而Th2則以分泌IL-6促炎因子，促進炎癥反應，放大炎癥介質(zhì)級聯(lián)爆發(fā)反應。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常血糖組比較，血糖升高組血清中TGF-β、IL-6水平顯著升高，IL-17、IFN-γ水平顯著下降，表明高血糖可以通過免疫炎性反應調(diào)節(jié)機制進一步加重COPD患者免疫紊亂狀態(tài)，加重機體免疫抑制失衡。

一定程度的免疫抑制有助于穩(wěn)定自身細胞功能，減少器官、組織損傷程度，但嚴重的免疫抑制狀態(tài)導致機體免疫功能顯著失衡，增加外來病原菌入侵概率，增加感染機會。血清PCT是由甲狀腺C細胞分泌的多肽小分子量激素樣物質(zhì)。正常情況下，機體血清PCT水平含量極微。當細菌感染、嚴重創(chuàng)傷或大手術時，血清PCT水平顯著升高。有研究指出可以利用血清PCT水平變化作為判斷COPD是否合并細菌感染以及指導臨床抗生素應用的指標[12-13]。血清PCT水平越高，細菌感染概率越大，COPD病情越嚴重[14]。機體處于高血糖狀態(tài)也在一定程度上增加了細菌感染概率[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常血糖組比較，血糖升高組血清PCT水平及肺部感染、呼吸衰竭發(fā)生率、有創(chuàng)機械通氣發(fā)生率均顯著升高，抗生素應用時間顯著延長，住院費用顯著增加，表明高糖狀態(tài)顯著增加了COPD患者細菌感染概率，增加了臨床肺部感染發(fā)生率以及增加了住院時間與治療費用，分析原因與機體免疫功能下降有關。這可也能解釋部分AECOPD伴有高血糖狀態(tài)時極易并發(fā)肺部感染。

綜上所述，高血糖可以導致AECOPD患者體內(nèi)免疫功能紊亂，表現(xiàn)為Th1/Th2漂移，Th17/Treg比例失衡，機體內(nèi)處于免疫抑制狀態(tài)，增加患者繼發(fā)肺部感染等不良臨床事件發(fā)生率，延長患者住院抗生素應用時間，增加醫(yī)療費用。本研究不足之處在于研究為回顧性分析，研究結(jié)論存在混雜因素影響。同時，對于高糖刺激導致機體免疫功能下降的機制尚待進一步深入分析。