胡官強(qiáng) 張曉斌 趙新漢 李恩孝 陳亞娟

原發(fā)性肝癌（primary carcinoma of the liver,PLC）是臨床上比較常見的惡性腫瘤之一，在我國惡性腫瘤發(fā)病率占第4位[1-2]，我國每年因PLC死亡的人數(shù)約占全球肝癌死亡患者的一半，5年生存率小于5%[3]，對(duì)人民的身體健康造成重大影響。由于多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)處于肝癌晚期，肝功能已經(jīng)受損并可能出現(xiàn)肝腹水，尤其是老年患者，此時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)切除及介入治療的最佳時(shí)機(jī)，導(dǎo)致多數(shù)肝癌患者的臨床療效欠佳。此期的患者主要采用化療治療手段[4]，例如分子靶向藥物索拉菲尼是治療中晚期肝癌的一線藥物，但是療效較低，并且對(duì)于患者的疾病進(jìn)展并未起到有效的遏制。目前晚期肝癌化療效果常不理想，并且缺乏標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，本研究采用聯(lián)合化療方案（奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞）用于治療老年晚期PLC患者，與同期行對(duì)癥支持治療患者進(jìn)行比較，探討聯(lián)合化療的療效及不良反應(yīng)。

資料與方法

一、一般資料

選取2013年8月至2016年8月富平縣醫(yī)院接受聯(lián)合化療方案治療的老年晚期PLC患者41例為觀察組，并選取同期符合化療條件但患者及家屬不同意化療，要求進(jìn)行對(duì)癥支持治療的41例老年晚期PLC患者為對(duì)照組。觀察組男性30例，女性 11例，平均年齡（67.2±4.4）歲；Child-pugh分級(jí)A級(jí)23例，B級(jí)17例；病灶單發(fā) 7例，多發(fā)34例；病灶直徑≥5 cm 33例，＜5 cm 8例。對(duì)照組男性29例，女性12例，平均年齡 （66.8±4.6）歲；Child-pugh分級(jí)A級(jí)25例，B級(jí)15例；病灶單發(fā)8例，多發(fā)33例；病灶直徑≥5 cm 31例，＜5 cm 10例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），組間具有可比性。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)臨床診斷或病理檢查證實(shí)為晚期PLC，既往未接受化療患者；②CT診斷病灶大于2 cm；③患者年齡＞60歲；④Karnofsky評(píng)分≥60；⑤患者預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；⑥患者簽署知情同意書并能接受隨訪。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

①患者合并其他惡性腫瘤；②病灶不可測(cè)量；③患者同時(shí)伴有嚴(yán)重的心肝腎和造血系統(tǒng)疾??；④患者不配合，依從性較差；⑤患者中途退出或臨床資料不全。

三、方法

觀察組患者進(jìn)行聯(lián)合化療方案治療，化療方法為：雷替曲塞（國藥準(zhǔn)字H20090325，南京正大天晴制藥有限公司）3 mg/m2，250 mL 5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時(shí)間15 min，每個(gè)療程（21 d為1個(gè)療程）給藥1次；奧沙利鉑（國藥準(zhǔn)字H20040703，揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司）130 mg/m2，250 mL 5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時(shí)間3～4 h，每個(gè)療程（21 d為1個(gè)療程）給藥1次。聯(lián)合化療至少完成3個(gè)療程的治療，未達(dá)到3個(gè)療程的患者視為退出。對(duì)照組行對(duì)癥支持治療。

四、觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

治療前進(jìn)行進(jìn)行甲胎蛋白（AFP）檢測(cè)，CT及磁共振成像（MRI）檢查等。開始治療后每2個(gè)療程（42 d）進(jìn)行1次評(píng)價(jià)。采用實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （RECIST 1.1）進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)。按WHO 標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展 （PD）。評(píng)價(jià)目標(biāo)包括客觀緩解率 （OR）、疾病控制率（DCR）、生存時(shí)間、無進(jìn)展生存期及不良反應(yīng)。其中客觀緩解率包括完全緩解和部分緩解，疾病控制率包括完全緩解、部分緩解及穩(wěn)定。每2個(gè)療程進(jìn)行1次影像學(xué)、AFP復(fù)查，每15 d進(jìn)行1次電話隨訪。

五、統(tǒng)計(jì)處理

采用SPSS13.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料采以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；生存時(shí)間和無進(jìn)展生存期比較采用時(shí)序檢驗(yàn)（Log-rank檢驗(yàn)）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組治療療效比較

觀察組治療過程中3例退出，最終完成化療的患者為38例。兩組治療療效比較，觀察組的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），見表1。觀察組的中位生存時(shí)間（mOS）為 7.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為 3.8個(gè)月，對(duì)照組分別為6.3個(gè)月、2.4個(gè)月；兩組生存時(shí)間、無進(jìn)展生存期無明顯差異（Log Rank POS=0.580，Log Rank PPFS=0.725），見圖 1、圖 2。

表1 兩組治療療效比較 [n（%）]

二、兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組的各種不良反應(yīng)發(fā)生率比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。所有患者的不良反應(yīng)經(jīng)積極處理后均可緩解。

圖1 兩組生存時(shí)間比較（Log Rank P=0.580）

圖2 兩組無進(jìn)展生存期比較（Log Rank P=0.725）

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

討 論

由于多數(shù)老年肝癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于晚期，已經(jīng)失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，加之長(zhǎng)久以來晚期肝癌化療缺乏標(biāo)準(zhǔn)的有效方案[5-6]，致大多數(shù)患者化療的療效不佳，尤其老年患者對(duì)于不良反應(yīng)的耐受性較差，多數(shù)患者選擇拒絕化療[7]。臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)于老年肝癌晚期患者也不主張進(jìn)行化療。晚期肝癌患者的腫瘤負(fù)荷較大，并且此時(shí)的肝癌細(xì)胞多數(shù)不在增殖周期，加之多數(shù)肝癌細(xì)胞存在較高的耐藥基因[8]，對(duì)于化療藥物普遍存在耐藥性，傳統(tǒng)的化療方案療效一般較差[9]。同時(shí)化療藥物一般經(jīng)肝臟代謝，此時(shí)的患者肝功能多數(shù)已經(jīng)受到損害，也在一定程度上制約了化療藥物的治療作用。

本研究采用聯(lián)合化療治療晚期老年肝癌患者，聯(lián)合化療的觀察組患者由于無法耐受化療不良反應(yīng)而退出3例。在療效上，接受聯(lián)合化療的觀察組的臨床獲益優(yōu)于對(duì)照組。在不良反應(yīng)方面，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率并未顯著高于對(duì)照組，且多數(shù)不良反應(yīng)為輕、中度，經(jīng)臨床積極處理后可緩解。由于藥物主要經(jīng)肝臟代謝，所有肝功能較差的患者可能出現(xiàn)較明顯的不良反應(yīng)，聯(lián)合化療的療效下降也可能與患者無法耐受不良反應(yīng)而減少化療周期相關(guān)。聯(lián)合化療方案近年來被廣泛應(yīng)用于消化管的癌癥[10]，如食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌等，其不良反應(yīng)比治療晚期肝癌輕，可能與肝癌患者肝功能下降、出現(xiàn)腹水及肝臟對(duì)藥物的轉(zhuǎn)化能力減低有關(guān)。

綜上所述，老年晚期肝癌患者能從化療中獲得較好的疾病控制率，且不良反應(yīng)與對(duì)照組相比并未顯著增加。提示聯(lián)合化療可以應(yīng)用于老年晚期肝癌患者。但是由于本研究不是多中心臨床研究，加之樣本量較小，故其結(jié)論尚待多中心大樣本的臨床研究證實(shí)。

[1]黃皚雪.VASN蛋白的生物學(xué)功能及其調(diào)控機(jī)制的初步研究[D].中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院,2015.

[2]吳孟超,程樹群,陳敏山,等.肝細(xì)胞肝癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國共識(shí)(2016年版)(討論稿)[J].肝癌電子雜志,2016,3(1):1-14.

[3]文天夫.規(guī)范原發(fā)性肝癌病人診治,改善患者長(zhǎng)期預(yù)后[J].腫瘤預(yù)防與治療,2017,30(1):5-8.

[4]李永生.TACE聯(lián)合氬氦刀冷凍消融治療原發(fā)性肝癌臨床療效研究[D].河北醫(yī)科大學(xué),2016.

[5]柯雯,華海清,秦叔逵,等.雷替曲塞為基礎(chǔ)化療方案治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察[J].腫瘤防治研究,2017,44(4):281-285.

[6]劉琳,鄭英慧,韓力,等.含奧沙利鉑系統(tǒng)化療方案治療晚期原發(fā)性肝癌有效性和安全性的前瞻性研究薈萃分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,21(9):769-779.

[7]趙善琳,韋燕,曾俊韶,等.改良FOLFOX6化療方案聯(lián)合奧曲肽對(duì)于改善晚期肝癌患者臨床癥狀及生活質(zhì)量的效果分析[J].實(shí)用癌癥雜志,2017,32(6):946-949.

[8]熊志勇,姚志成,李明亮,等.聯(lián)合位點(diǎn)突變的乙型肝炎病毒x蛋白可通過上調(diào)多重耐藥基因-1表達(dá)促進(jìn)肝癌細(xì)胞化療抵抗 [J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2015,32(10):2338-2341.

[9]劉莉娜,王群.PICC與VPA對(duì)于高耐藥性肺癌患者化療中的不良反應(yīng)影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2017,46(9):1259-1261.

[10]許志恒.老年人進(jìn)展期胃癌術(shù)后應(yīng)用恒溫腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療的療效研究[D].南方醫(yī)科大學(xué),2016.