曹芳芳，張海濤，張永輝，周宏艷，杜雨，王冀

患者行體外循環(huán)、微創(chuàng)或介入手術(shù)時(shí)，術(shù)中常接受大劑量肝素。在肝素使用過程中，血小板可被激活，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，發(fā)生率1%～3%[1]。初次接觸肝素的患者可產(chǎn)生HIT抗體，部分患者再次接觸肝素后(即使沖洗動(dòng)靜脈的小劑量肝素)，HIT抗體可識(shí)別血小板表面的PF4-肝素復(fù)合物，導(dǎo)致血小板的消耗與多部位血栓事件的發(fā)生。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥伴血栓形成(HITT)即HIT患者發(fā)生了血栓綜合征，可表現(xiàn)為心肌梗死、肺栓塞、下肢缺血、深靜脈血栓形成等[2-4]。如HIT或HITT診斷明確，肝素應(yīng)立即停用并啟用替代抗凝治療[5]。阿加曲班(直接凝血酶抑制劑)推薦作為替代抗凝藥物，也可以對(duì)HIT患者作為預(yù)防血栓的抗凝治療。阿加曲班應(yīng)用于心臟重癥患者的優(yōu)點(diǎn)在于半衰期相對(duì)較短，不受腎功能、年齡、性別的影響[6-7]。

目前，當(dāng)心血管外科術(shù)后患者出現(xiàn)血小板快速降低或計(jì)數(shù)持續(xù)低時(shí)應(yīng)懷疑HIT，且立即啟動(dòng)阿加曲班標(biāo)準(zhǔn)抗凝直至抗體陰性。心血管外科手術(shù)患者術(shù)中應(yīng)用肝素，而且大部分患者術(shù)后因持續(xù)動(dòng)脈監(jiān)測(cè)、中心靜脈監(jiān)測(cè)、查動(dòng)脈血?dú)獾仍虺掷m(xù)再次接觸肝素進(jìn)行動(dòng)靜脈的沖洗，HIT的發(fā)生也會(huì)增加，且目前未見此類預(yù)防性干預(yù)的報(bào)道。由于HIT發(fā)生的可能性較大且隨著本中心近年來術(shù)后使用阿加曲班沖洗抗凝越來越多，為獲知患者術(shù)后進(jìn)入ICU后預(yù)防性應(yīng)用阿加曲班行動(dòng)靜脈沖洗可否獲益，本研究對(duì)阿加曲班與肝素兩種方法實(shí)施動(dòng)靜脈沖洗抗凝的效果進(jìn)行比較，分析其對(duì)血小板及生化指標(biāo)的影響以及預(yù)防HIT的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心血管外科2015年12月－2018年2月746例行心血管外科手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中使用全量肝素(400U/kg)抗凝的低溫體外循環(huán)患者；②術(shù)中使用半量肝素(200U/kg)抗凝的常溫手術(shù)患者(包括常溫冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、大血管介入手術(shù))；③術(shù)后使用肝素或阿加曲班動(dòng)靜脈沖洗抗凝。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前確診HIT病史患者；②嚴(yán)重肝功能不全患者(Child-Pugh分級(jí)C級(jí)以上)。

1.2 一般資料 收集患者性別，年齡，術(shù)前基礎(chǔ)病史(房顫、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、腦卒中、糖尿病、肝臟疾病)，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)值，術(shù)前有無應(yīng)用肝素史，術(shù)前化驗(yàn)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)值]、手術(shù)類型(瓣膜手術(shù)、冠心病冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)、先心病手術(shù)、主動(dòng)脈開放手術(shù)、主動(dòng)脈介入手術(shù)、復(fù)合手術(shù))、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、使用血制品情況等。

1.3 方法 采用回顧性病例分析，入選心血管外科術(shù)后患者746例，分為肝素動(dòng)靜脈抗凝組(肝素組，350例，給予含10mg肝素的生理鹽水250ml)，阿加曲班動(dòng)靜脈抗凝組(阿加曲班組，396例，給予含2.5mg阿加曲班的生理鹽水250ml)，記錄兩組患者術(shù)前、術(shù)后12h、術(shù)后第1日和術(shù)后第5日的血小板計(jì)數(shù)，術(shù)后ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酐(Cr)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)數(shù)值，術(shù)后華法林、阿司匹林等使用情況，術(shù)后出血事件、血栓事件發(fā)生情況，患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU時(shí)間、住院時(shí)間，患者30d死亡率，HIT抗體檢測(cè)及平均4Ts評(píng)分等。

1.4 HIT診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]4Ts評(píng)分包括：①血小板下降＞50%以及血小板最低點(diǎn)≤20×109/L；②血小板下降時(shí)間在5～10d或1d內(nèi)(30d內(nèi)接觸過肝素)；③新發(fā)血栓；④其他原因引起的血栓。臨床可能性分為高度(6～8分)，中度(4～5分)，低度(≤3分)。

1.5 肝素轉(zhuǎn)化為阿加曲班的抗凝方法 根據(jù)本中心的經(jīng)驗(yàn)，如肝素組患者4Ts評(píng)分為中度及以上(≥4分)，則按照以下原則處理：①預(yù)防性更換為阿加曲班動(dòng)靜脈沖洗策略；②立即行HIT抗體檢測(cè)[乳膠顆粒增強(qiáng)型免疫比濁法(IL公司ACL-TOP)]。HIT抗體檢測(cè)可有效排除非HIT患者，如檢測(cè)結(jié)果HIT為陽(yáng)性，則加用HIT標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，方案根據(jù)心臟外科患者美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACCP)指南[阿加曲班0.5～1.2μg/(kg·min)，監(jiān)測(cè)APTT為基礎(chǔ)值的1.5～3.0倍]治療[9]；如HIT為陰性，則維持阿加曲班動(dòng)靜脈沖洗，不采用標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療。阿加曲班組患者如4Ts評(píng)分為中度及以上(≥4分)，也立即行HIT抗體檢測(cè)。如HIT為陽(yáng)性，同樣加用HIT標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療，如為陰性，則繼續(xù)阿加曲班動(dòng)靜脈沖洗抗凝。記錄兩組患者出血與血栓事件發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M(Q)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組臨床資料比較如表1所示，其中手術(shù)類型中行主動(dòng)脈開放手術(shù)的兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，作為臨床因素進(jìn)行校正，其余數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組術(shù)后肝素與阿加曲班抗凝患者臨床資料比較Tab.1 Basic clinical data of patients with anticoagulation of arteriovenous flush by argatroban and heparin in two groups

2.2 兩組術(shù)后結(jié)果比較 兩組患者術(shù)中血小板輸注情況及抗凝當(dāng)天血小板差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后第1天，肝素組血小板數(shù)量明顯低于阿加曲班組[(137.7±44.8)×109/L vs. (144.9±49.9)×109/L，P=0.039]，術(shù)后第5天，兩組血小板差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(122.8±50.0)×109/L vs. (135.7±57.7)×109/L，P=0.030]。兩組肝腎功能、凝血功能，術(shù)后服用華法林或阿司匹林，以及術(shù)后INR、APTT等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.3 兩組并發(fā)癥比較 肝素組發(fā)生出血事件6例，其中二次開胸3例，腦出血2例，消化道出血1例；阿加曲班組出血5例，其中二次開胸3例，腦出血1例，消化道出血1例。血栓事件中，肝素組5例，其中腦梗死2例(HIT陽(yáng)性1例)，小指血栓3例(HIT抗體陽(yáng)性2例)；阿加曲班組1例，為腦梗死(HIT抗體陰性)，考慮為主動(dòng)脈疾病累及頭臂血管導(dǎo)致缺血。

表2 兩組術(shù)后肝素與阿加曲班抗凝患者并發(fā)癥情況比較Tab.2 Complications of patients with anticoagulation of arteriovenous flush by argatroban and heparin in two groups

2.4 抗凝策略 根據(jù)4Ts評(píng)分法診斷，肝素組13例患者4Ts中高分，首先更換為阿加曲班動(dòng)靜脈沖洗策略，并行HIT抗體檢測(cè)，其中7例患者HIT抗體陽(yáng)性(2.0%)，啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)的阿加曲班抗凝治療，抗凝治療后仍有小指血栓2例(1例壞死脫落，1例治愈)，腦梗死1例。腦梗死患者單獨(dú)使用拜阿司匹林抗凝，未合并出血事件。阿加曲班組5例4Ts高分，行HIT抗體檢測(cè)，2例HIT陽(yáng)性(0.5%)，啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)的阿加曲班抗凝治療，并未發(fā)生出血及血栓事件。兩組患者HIT抗體陰性者，僅單獨(dú)實(shí)施阿加曲班動(dòng)靜脈沖洗方案(圖1)。

2.5 預(yù)后 兩組術(shù)后住院天數(shù)、ICU時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及30d死亡發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

圖1 兩組術(shù)后肝素與阿加曲班抗凝治療流程Fig.1 Flowchart of patients with anticoagulation of arteriovenous flush by argatroban and heparin in two groups

3 討 論

本研究通過回顧性分析對(duì)比了心臟外科術(shù)后患者預(yù)防性應(yīng)用阿加曲班與肝素兩種方法實(shí)施動(dòng)靜脈沖洗抗凝的效果，結(jié)果表明阿加曲班組更加獲益。阿加曲班組患者在入ICU后即進(jìn)行阿加曲班動(dòng)靜脈的沖洗，避免了再次接觸小劑量肝素。研究觀察了術(shù)前、術(shù)后12h、術(shù)后第1日及術(shù)后第5日的血小板的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天及第5天阿加曲班組較肝素組的血小板計(jì)數(shù)明顯升高，間接說明心血管外科術(shù)后常規(guī)使用阿加曲班行動(dòng)靜脈抗凝對(duì)血小板數(shù)量影響小，可減少部分HIT的發(fā)生，避免肝素抗凝的副作用。

HIT分為Ⅰ型及Ⅱ型，Ⅰ型常見，發(fā)生率10%～20%，在肝素治療后的1～4d，血小板數(shù)量輕度降低，＜150×109/L，為非免疫反應(yīng)，病因不明，通常呈自限性，可自愈[10]。Ⅱ型HIT發(fā)生在肝素治療后5～14d，通常血小板較基線水平下降30%～50%，＜100×109/L，為免疫介導(dǎo)，可引起嚴(yán)重的威脅生命的動(dòng)脈和靜脈血栓形成，HIT抗體呈陽(yáng)性。本研究中，HIT抗體檢測(cè)針對(duì)Ⅱ型HIT，但是術(shù)后血小板數(shù)量整體減少，間接證實(shí)阿加曲班的使用可能也降低了Ⅰ型HIT的發(fā)生，同時(shí)Ⅱ型HIT(HIT抗體陽(yáng)性)的發(fā)生率減少。

多中心的研究(不限于心臟手術(shù))表明，阿加曲班明確減少HIT患者預(yù)后，且減少血栓事件發(fā)生，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[11-12]，但是臨床醫(yī)生通常延誤了可疑HIT患者的抗凝治療，因?yàn)樾耐饪艻CU更易出現(xiàn)出血并發(fā)癥，擔(dān)心出血的風(fēng)險(xiǎn)，本研究再次證實(shí)了阿加曲班抗凝的安全性，使用后出血事件發(fā)生及肝腎功能、凝血功能兩組無明顯差異，不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。

阿加曲班的優(yōu)點(diǎn)在于半衰期短、不影響血小板及腎功能，可以通過APTT監(jiān)測(cè)，調(diào)整到60～80s或者1.5～3.0倍基礎(chǔ)值進(jìn)行監(jiān)測(cè)，安全性好[13]。一旦懷疑HIT，當(dāng)患者4Ts評(píng)分高，肝素組首先更換為阿加曲班動(dòng)靜脈沖洗策略，并立即行HIT抗體檢測(cè)，如抗體陽(yáng)性則啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)的阿加曲班抗凝治療(ACCP推薦)[9]，若為陰性則停止，嚴(yán)格按照指南的基礎(chǔ)上更保證了不再接觸肝素。通常HIT患者術(shù)后早期HIT抗體在前4d出現(xiàn)的少，約術(shù)后第5天以后出現(xiàn)陽(yáng)性[14-15]，因此早期的4Ts評(píng)分法雖不能明確HIT的發(fā)生，但卻可用于排除。研究證實(shí)亦臨床懷疑HIT時(shí)并出現(xiàn)血栓并發(fā)癥時(shí)更應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)阿加曲班治療。同時(shí)，阿加曲班無其他的并發(fā)癥與副作用，不影響患者的預(yù)后(術(shù)后住院天數(shù)、ICU時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及30d死亡發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué))，可以作為術(shù)后常規(guī)動(dòng)靜脈沖洗抗凝策略，推測(cè)其可作為將來預(yù)防圍術(shù)期血栓形成(如深靜脈血栓)的策略，須進(jìn)一步臨床深入研究。

本研究不足之處在于：①非隨機(jī)對(duì)照研究。②未使用HIT抗體檢測(cè)的SRA金標(biāo)準(zhǔn)[16]。采用的免疫比濁法有可能出現(xiàn)假陽(yáng)性，但采用4Ts評(píng)分法與HIT抗體檢測(cè)相結(jié)合，有更高的陰性預(yù)測(cè)值。本研究對(duì)4Ts中高分患者行抗體檢測(cè)，如有條件應(yīng)對(duì)全部患者實(shí)施抗體檢測(cè)，并擴(kuò)大樣本量。③肝素組中1例腦梗死患者4Ts評(píng)分高，且抗體陽(yáng)性，病例中未進(jìn)行阿加曲班標(biāo)準(zhǔn)抗凝，僅更換為阿加曲班動(dòng)靜脈沖洗抗凝，考慮到出血的高風(fēng)險(xiǎn)，僅使用了阿司匹林。④研究例數(shù)較少，HIT患者陽(yáng)性者不高，患者入選人數(shù)的基數(shù)仍需要擴(kuò)大。

[1] Warkentin TE, Sheppard JA, Horsewood P, et al. Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia[J]. Blood, 2000, 96(5): 1703-1708.

[2] Bennett-Guerrero E, Slaughter TF, White WD, et al. Preoperative anti-PF4/heparin antibody level predicts adverse outcome after cardiac surgery[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2005, 130(6):1567-1572.

[3] Holmes-Gosh E. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome after cardiopulmonary bypass[J]. Am J Crit Care, 2000, 9(4): 276-278.

[4] Kress DC, Aronson S, McDonald ML, et al. Positive heparinplatelet factor 4 antibody complex and cardiac surgical outcomes[J]. Ann Thorac Surg, 2007, 83(5): 1737-1743.

[5] Liu MC, Li FP, Han YL, et al. Argatroban versus aspirin plus clopidogrel in the treatment of acute ischemic stroke: a pilot,randomised, open-label study[J]. Med J Chin PLA, 2015,40(6): 433-439. [劉夢(mèng)嬋, 李鳳鵬, 韓雅玲, 等. 阿加曲班對(duì)比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性缺血性卒中的初步隨機(jī)、開放研究[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 40(6): 433-439.]

[6] Swan SK, Hursting MJ. The pharmacokinetics and

pharmacodynamics of argatroban: effects of age, gender, and hepatic or renal dysfunction[J]. Pharmacotherapy, 2000, 20(3):318-329.

[7] Krauel K, Furll B, Warkentin TE, et al. Heparin-induced thrombocytopenia–therapeutic concentrations of danaparoid,unlike fondaparinux and direct thrombin inhibitors, inhibit formation of platelet factor 4-heparin complexes[J]. J Thromb Haemost, 2008, 6(12): 2160-2167.

[8] East JM, Cserti-Gazdewich CM, Granton JT. Heparin-induced thrombocytopenia in the critically ill patient[J]. Chest, 2017,pii: S0012-3692(17): 33223.

[9] Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia:recognition, treatment, and prevention: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy[J].Chest, 2004, 126(3 Suppl): 311S-337S.

[10] Scully M, Gates C, Neave L. How we manage patients with heparin induced thrombocytopenia[J]. Br J Haematol, 2016,174(1): 9-15.

[11] Lewis BE, Wallis DE, Berkowitz SD, et al. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia[J]. Circulation, 2001, 103(14): 1838-1843.

[12] Lewis BE, Wallis DE, Leya F, et al. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia[J]. Arch Intern Med, 2003, 163(15): 1849-1856.

[13] Sun X, Hill PC, Taylor-PaneK SL, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in contemporary cardiac surgical practice and experience with a protocol for early identification[J]. Am J Cardiol, 2016, 117(2): 305-309.

[14] Aird WC, Mark EJ. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Cases 15-200.A 53-year-old man with a myocardial infarct and thromboses after coronary-artery bypass grafting[J]. N Engl J Med, 2002,346(20): 1562-1570.

[15] Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery[J]. Ann Thorac Surg, 2003, 76(6): 2121-2131.

[16] Favaloro EJ, McCaughan G, Pasalic L. Clinical and laboratory diagnosis of heparin induced thrombocytopenia: an update[J].Pathology, 2017, 49(4): 346-355.