黃婷婷，李英男，黃啟陽，楊競

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一種常見的上消化道疾病[1]，其發(fā)病率在歐美國家為10%～20%[2-3]。有研究表明，在美國有超過40%的成年人每月至少出現(xiàn)1次GERD相關(guān)癥狀，20%每周出現(xiàn)1次[4-5]。在中國，GERD癥狀的發(fā)生率約為12.5%[6]。目前，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)仍然是治療反流性食管炎最重要的藥物。然而，有關(guān)研究表明，在每天服用1～2次標準劑量PPI藥物的情況下，仍有高達40%的GERD患者癥狀不能完全緩解或根本無效[7-8]，稱之為難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD)。這種情況下，通常會增加PPI劑量或更改治療方案，但治療效果仍不盡滿意。目前探討PPI治療失敗原因的研究較多，提出了一些PPI耐藥的原因，包括生活方式、服藥依從性、食管超敏反應、食管上皮超微結(jié)構(gòu)和功能改變等[8]。作為特殊人群，GERD老年患者的癥狀不典型，病情更嚴重，糜爛性食管炎、Barrett食管和食管癌等并發(fā)癥的發(fā)生率更高[9]。本研究旨在分析老年難治性GERD患者的臨床特征，以期對治療提供一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年5月－2017年4月于解放軍總醫(yī)院消化科住院或門診確診為GERD的65歲以上老年患者，均接受PPI治療3個月以上(奧美拉唑20mg，或蘭索拉唑30mg，或雷貝拉唑10mg，或泮托拉唑40mg，每日1次或2次)。根據(jù)患者對PPI藥物的反應情況將其分為有效組和難治組。有效組：服用PPI后GQ量表評分＜8分，或較治療前下降＞4分；24h食管pH監(jiān)測結(jié)果為陰性；內(nèi)鏡下提示反流性食管炎消失，或分級降低1級或1級以上。未能達到有效組標準的患者納入難治組。GERD的診斷標準(參照中國胃食管反流病共識意見)包括：GQ量表評分≥8分；24h食管pH監(jiān)測結(jié)果為陽性；胃鏡提示反流性食管炎。

1.2 納入及排除標準 納入標準：年齡≥65歲；符合GERD的診斷標準；簽署知情同意書。排除標準：合并其他消化性潰瘍、賁門失弛緩、卓艾綜合征等上消化道疾??；消化道腫瘤及藥物性食管炎患者；其他內(nèi)科嚴重疾病而致意識不清者；精神病患者；無法完成問卷調(diào)查。

1.3 一般資料 包括患者姓名、性別、年齡、體重、身高、體重指數(shù)(BMI)、婚姻狀況(已婚，離婚或喪偶)、目前是否吸煙和飲酒、既往疾病史[有無高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、缺血性心臟病、腎衰竭、抑郁癥、幽門螺旋桿菌感染、哮喘等]，用藥情況，與GERD有關(guān)的癥狀(反酸、胃灼熱、胸痛、上腹痛、咳嗽、睡眠障礙、腹脹和吞咽困難等)。在PPI治療前后分別填寫GQ調(diào)查問卷，得分≥8分診斷為胃食管反流病。食管24h pH監(jiān)測：DeMeester評分＞14.72分診斷為胃食管反流病。內(nèi)鏡檢查反流性食管炎的嚴重程度及有無食管裂孔疝。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，符合正態(tài)分布時采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布時采用秩和檢驗。計數(shù)資料用率(%)表示，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共招募319例GERD老年患者，46例失訪，最終共納入273例，其中有效組192例，難治組81例。男176例，女97例，年齡72.6±7.5歲。兩組患者年齡、性別、吸煙和飲酒比例等差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。難治組BMI明顯高于有效組，婚姻狀況方面，難治組喪偶比例明顯高于有效組，而已婚比例明顯低于有效組(P＜0.05，表1)。

表1 兩組老年難治性胃食管反流病患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between two groups

2.2 基礎疾病及用藥情況 難治組糖尿病患者中的抑郁癥患者比例明顯高于有效組，而高血壓、COPD、缺血性心臟病、腎衰竭、幽門螺桿菌感染、哮喘患者等的比例在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。用藥方面，難治組服用鈣通道拮抗劑和苯二氮類藥物的患者多于有效組(P＜0.05)，而服用硝酸酯類藥物、阿司匹林和氯吡格雷的患者比例差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表2)。

2.3 不典型GERD癥狀 難治組有咳嗽癥狀、睡眠障礙的患者比例高于有效組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。而吞咽困難、胸痛、上腹痛、腹脹等癥狀在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表3)。

2.4 內(nèi)鏡表現(xiàn) 有效組裂孔疝發(fā)病率明顯低于難治組(P=0.026)。兩組患者胃鏡下均未發(fā)現(xiàn)D級反流性食管炎患者(洛杉磯分級)。兩組患者內(nèi)鏡下食管炎癥分級差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表4)。

2.5 Logistic回歸分析 將上述有統(tǒng)計學差異的因素納入logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BMI、食管裂孔疝和抑郁癥可增加PPI治療失敗的風險。此外，婚姻狀況也是決定PPI治療是否有效的重要因素，喪偶的GERD患者發(fā)生PPI治療失敗的風險更高。而高血壓、糖尿病、是否服用鈣通道阻滯劑或苯二氮類藥物、睡眠障礙、食管炎內(nèi)鏡下分級等不是PPI治療失敗的危險因素(表5)。

表2 兩組老年難治性胃食管反流病患者基礎疾病及用藥情況比較[例(%)]Tab. 2 Comparison of basic illness and medication in two groups [n(%)]

表3 兩組不典型GERD胃食管反流癥狀的比較[例(%)]Tab.3 Comparison between two groups of patients with atypical symptoms of GERD [n(%)]

表4 兩組老年難治性胃食管反流病患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)比較[例(%)]Tab.4 Comparison of endoscopic performance between two groups [n(%)]

表5 PPI治療失敗危險因素的logistic回歸分析Tab.5 Logistic multivariate regression analysis of risk factors for failed PPI treatment

3 討 論

GERD是指胃內(nèi)容物反流引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病，其典型的癥狀是胃灼熱和反酸，抑酸治療特別是PPI是控制癥狀和治療GERD最有效的藥物，但仍有約40%的GERD患者對足量PPI治療反應不佳，即rGERD。2016年《亞太地區(qū)胃食管反流病的處理共識》將rGERD定義為：經(jīng)標準劑量PPI治療8周后，典型的癥狀(胃灼熱、反酸)僅部分緩解或完全無緩解[10]。多種因素與rGERD的發(fā)生有關(guān)[11]。有研究顯示，肥胖患者比正常人更容易發(fā)生食管酸暴露[12-14]。下食管括約肌功能缺陷在高BMI患者中更為常見，而肥胖患者食管下括約肌功能缺陷的發(fā)生率是正常體重患者的2倍[13]。此外，肥胖還可以改變抑酸藥物的藥代動力學，包括藥物分布、代謝和清除，從而影響藥物的效果[15-17]。本研究結(jié)果顯示，高BMI患者容易出現(xiàn)PPI治療失敗。

近10年來有充分證據(jù)表明心理因素與胃腸疾病有關(guān)[18]。本研究表明，抑郁癥與GERD患者的PPI治療效果有關(guān)，難治組有4例抑郁癥患者，而有效組僅有1名抑郁癥患者，提示心理狀態(tài)和精神壓力在GERD患者的治療中發(fā)揮了重要作用。抑郁癥患者可能會變得高度敏感，能夠過度感知酸反流引起的不適癥狀，而這些不適癥狀又進一步導致情緒惡化和心理壓力的增加，從而造成惡性循環(huán)[18]。

此外，我們還觀察到食管裂孔疝是老年GERD患者PPI治療失敗的一個重要原因。食管裂孔疝能夠影響食管下括約肌的功能，并使遠端食管的酸廓清功能下降[3,19]。食管裂孔疝的患病率隨著年齡的增長而增加[20]，因此有很多老年GERD患者都同時患有食管裂孔疝。

本研究還發(fā)現(xiàn)，影響PPI治療效果的另一個重要因素是婚姻狀況。喪偶的患者更易發(fā)生PPI治療失敗，這可能與獨身老人的治療依從性較差有關(guān)。離異或喪偶的患者通常缺乏親人或朋友的照顧，加上老年人生活自理能力差、記憶力減退導致生活質(zhì)量低下，服藥依從性明顯下降。此外，孤獨老人的抑郁、恐懼、悲觀等情緒所帶來的心理問題也會導致PPI的失敗。因此，重視老年GERD患者的心理健康更加不可忽視。

老年rGERD患者常因反酸、胃灼熱、咳嗽及睡眠障礙等癥狀反復就診，治療上通常會增加PPI劑量或更改治療方案，但效果仍不盡滿意。本研究結(jié)果提示多種因素與老年人rGERD的發(fā)生有關(guān)，須得到重視并積極治療[5]。

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