孫濤

卵巢癌是女性生殖道的三大惡性腫瘤之一，在全球癌癥統(tǒng)計(jì)中，卵巢癌發(fā)病率居女性癌癥的第7位，致死率居第8位［1］。在中國，卵巢癌發(fā)病率居女性癌癥的第9位，在女性生殖道惡性腫瘤中居第3位［2］。卵巢癌早期癥狀隱匿，鑒別其組織類型及良惡性相當(dāng)困難，有70%～75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，且治療后80%的患者可能復(fù)發(fā)，因此卵巢癌的早期診斷尤為重要，早期發(fā)現(xiàn)者經(jīng)常規(guī)手術(shù)和化療，5年生存率可達(dá)90%［3-4］。目前，血清腫瘤標(biāo)志物是診斷腫瘤的有效手段［5］。血清糖類抗原（CA125）是一種來源于體腔上皮細(xì)胞高分子質(zhì)量的跨膜糖蛋白，作為診斷卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物，其敏感性和特異性較其他標(biāo)志物有明顯的優(yōu)勢，為臨床診斷卵巢癌及其預(yù)后評估提供了重要依據(jù)［6］。本研究利用循證醫(yī)學(xué)Meta分析，全面收集文獻(xiàn)，評價(jià)血清CA125對卵巢癌的診斷價(jià)值，同時(shí)結(jié)合合并敏感度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、診斷優(yōu)勢比（diagnostic odds ratio，DOR）和合并受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC）等指標(biāo)，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 以中文糖類抗原125、卵巢癌及英文 CA125、carbohydrate antigen 125、ovarian cancer為關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI），并追索所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，手工檢索相關(guān)雜志、會議論文集和學(xué)位論文匯編等，全面收集有關(guān)CA125診斷試驗(yàn)的所有中英文文獻(xiàn)（不包含尚未發(fā)表的文獻(xiàn)）。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年9月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ① 研究類型為有關(guān)血清CA125診斷卵巢癌的臨床診斷試驗(yàn)；② 研究對象均經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”病理組織學(xué)確診為卵巢良性腫瘤或卵巢癌；③ 血清CA125的檢測方法和正常閾值明確（35 U/mL）；④ 同時(shí)提供卵巢癌組、卵巢良性腫瘤組及正常對照組數(shù)據(jù)，以CA125＞35 U/mL作為正常參考值；⑤ 每篇文獻(xiàn)納入研究的樣本量大于50例。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ① 文摘、綜述、講座和評述文獻(xiàn)；② 無明確“金標(biāo)準(zhǔn)”或病例組患者未經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”證實(shí)；③ 數(shù)據(jù)資料有誤或數(shù)據(jù)不完整，無法獲取診斷四格表資料；④ 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員分別獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，包括研究作者、發(fā)表時(shí)間、診斷四格表資料等，如存在爭議則通過討論解決。

1.5 數(shù)據(jù)分析與質(zhì)量評價(jià) 采用MetaDsic1.4軟件計(jì)算納入研究的合并敏感度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、DOR，繪制SROC曲線并進(jìn)行分析，估計(jì)SROC曲線下面積（area under curve，AUC）。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，如存在異質(zhì)性（I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

表1 納入文獻(xiàn)的研究資料信息

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征 通過數(shù)據(jù)庫共檢索相關(guān)文獻(xiàn)86篇，經(jīng)仔細(xì)閱讀全文，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入文獻(xiàn)53篇［7-59］，均含有卵巢癌組、卵巢良性腫瘤組和對照組。見表1。

圖1 血清CA125診斷卵巢癌靈敏度的森林圖

2.2 Meta分析結(jié)果 合并敏感度為73%〔95%可信區(qū)間（95%CI）＝0.713～0.746〕，合并特異度為 84%（95%CI＝0.830～0.850），合并陽性似然比為 5.361（95%CI＝4.171～6.890），合 并 陰 性 似 然比 為 0.291（95%CI＝0.243～0.348），合 并 DOR 為20.379（95%CI＝14.563～28.519），AUC 為 0.877 5。各研究合并的SROC曲線平面圖上不呈“肩臂狀”點(diǎn)分布，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.072，提示各研究之間不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。見圖1～3。

3 討論

圖2 血清CA125診斷卵巢癌特異度的森林圖

圖3 血清CA125診斷卵巢癌SROC曲線

目前，卵巢癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物較多，但大部分標(biāo)志物在腫瘤診斷中的敏感度和特異度都較低，使用這些標(biāo)志物不利于早期卵巢癌的篩查和診斷。血清CA125作為診斷卵巢癌臨床應(yīng)用最廣泛的標(biāo)志物，在疾病的早期診斷、療效評估、疾病監(jiān)測和預(yù)測預(yù)后方面有重要的意義。

血清CA125是一種來源于體腔上皮細(xì)胞的糖蛋白，其單獨(dú)作為腫瘤標(biāo)志物診斷卵巢癌的相關(guān)研究很多，然而眾說紛紜。故本研究通過收集和整理國內(nèi)外有關(guān)血清CA125的研究報(bào)道，采用Meta分析方法，以求得出較為一致的結(jié)論。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125診斷卵巢癌的敏感度和特異度均較高，進(jìn)一步證實(shí)了血清CA125作為臨床最常用的診斷卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物的診斷價(jià)值和檢驗(yàn)效能。

本研究尚存在以下局限性：① 整理與納入的英文文獻(xiàn)數(shù)量較少，主要仍是中文文獻(xiàn)，容易造成語言偏倚；② 國內(nèi)外有關(guān)血清CA125聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物診斷卵巢癌的臨床研究的入組病例標(biāo)準(zhǔn)或干預(yù)措施的差異較大，故本研究未系統(tǒng)評價(jià)血清CA125聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物診斷卵巢癌的研究；③ 國內(nèi)部分有關(guān)血清CA125診斷卵巢癌的數(shù)據(jù)資料完整性和文獻(xiàn)質(zhì)量較差，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被剔除，臨床適用性降低。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，血清CA125診斷卵巢癌的敏感度和特異度均較高，是診斷卵巢癌的有利指標(biāo)。由于本研究所納入的研究病例不多，仍需要大樣本的臨床診斷試驗(yàn)來證實(shí)其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin， 2011，61（2）：69-90.

2 Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China,2015［J］.CA Cancer J Clin， 2016，66（2）：115-132.

3 Weinberg LE，Rodriguez G，Hurteau JA.The role of neoadjuvant chemotherapy in treating advanced epithelial ovarian cancer［J］.J Surg Oncol， 2010，101（4）：334-343.

4 Jacobs IJ，Menon U.Progress and challenges in screening for early detection of ovarian cancer［J］.Mol Cell Proteomics， 2004，3（4）：355-366.

5 劉燕燕，李秀，趙海泉.6種血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的應(yīng)用研究［J］.實(shí)用檢驗(yàn)醫(yī)師雜志，2016，8（3）：129-132.

6 Petricoin EF，Ardekani AM，Hitt BA，et al.Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer［J］.Lancet， 2002，359（9306）：572-577.

7 鄭雪絨，閆星妹.CA125、CA19-9聯(lián)合檢測在臨床卵巢癌診斷中的價(jià)值［J］.中國婦幼健康研究，2008，19（3）：237-238.

8 姜靖，鄧曉陽，胡曉蕙.CA125、CA199和 CEA 聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中的臨床意義［J］.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2014，18（7）：1145-1148.

9 劉小會，鄭西陵.CA125、CA724和CEA聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中的價(jià)值［J］.延安大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2013，11（2）：32-34.

10 左南，胡筱梅.CA125、CA724和抑制素A在卵巢癌診斷的臨床應(yīng)用價(jià)值［J］.四川醫(yī)學(xué)，2013，34（12）：1951-1953.

11 謝海，張春花.CA125、CA153與CEA檢測在卵巢腫瘤早期診斷中的臨床價(jià)值［J］.中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學(xué)專業(yè)），2010，12（19）：174-175.

12 朱明艷，馮虹，王宇，等.CA125和CA199聯(lián)合檢測對卵巢癌診斷價(jià)值的研究［J］.中國婦幼保健，2011，26（8）：1231-1233.

13 黎明鸞，陳蔚，林葉飛，等.CA125及HE4蛋白在卵巢癌組織及血清中的表達(dá)及其臨床意義［J］.中國婦幼保健，2013，28（24）：4023-4026.

14 唐芳玫，寧日平.CA125與CA72-4聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中的應(yīng)用［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，10（5）：528-529.

15 張濤，程曉軍，張波.CA199、CA125及CEA聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的臨床價(jià)值［J］.貴州醫(yī)藥，2016，40（9）：973-975.

16 唐凌.HE4聯(lián)合CA125及CA199在卵巢癌早期診斷中的應(yīng)用［J］.中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2017，8（11）：114-116.

17 李宜川，蘆琨，趙炎.聯(lián)合檢測血清CA125、CA199、CA153和CA724對卵巢癌的診斷價(jià)值［J］.中國婦幼保健，2012，27（2）：271-273.

18 黃文成，黃玲莎，趙惠柳，等.聯(lián)合檢測血清CA125和CA72-4對卵巢癌診斷的價(jià)值［J］.海南醫(yī)學(xué)，2005，16（7）：152-153.

19 時(shí)慧.卵巢癌患者D-二聚體、CA125及CA199聯(lián)合檢測的臨床意義［J］.實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2016，34（6）：783-785，795.

20 許小玲.卵巢癌患者血清和腫瘤組織CA125、HE4和SMRP表達(dá)的臨床意義分析［J］.哈爾濱醫(yī)藥，2015，35（6）：469-470.

21 施國田，趙珺.卵巢癌血清 CA125與CEA聯(lián)檢價(jià)值的探討［J］.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2014，27（18）：2482-2483.

22 任慶遠(yuǎn).卵巢腫瘤患者血清CA125測定的診斷價(jià)值［J］.求醫(yī)問藥（學(xué)術(shù)版），2012，10（6）：711-712.

23 涂曉波，徐冬梅.人附睪蛋白4與糖類抗原CA125、CA199聯(lián)合測定對卵巢癌的診斷價(jià)值［J］.中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2014，24（1）：90-91，94.

24 洪錫田，張瑞麗，白獻(xiàn)紅.糖類抗原CA125檢測在卵巢腫瘤診斷中的應(yīng)用［J］.中國廠礦醫(yī)學(xué)，2007，20（1）：23-24.

25 宋佐莉，劉樹業(yè)，丁賢.血清CA125、CA72-4和CA199聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價(jià)值［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，6（11）：32-33.

26 翟婷婷，李翠芬.血清CA125、CA199、CEA和AFP聯(lián)合診斷卵巢癌的臨床研究［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，22（9）：1270-1272.

27 班慧敏.血清CA125、CA199和CA72-4聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價(jià)值［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（17）：38-39.

28 屈明利，鄧曉紅，趙侃侃，等.血清CA125、CEA、AFP聯(lián)合檢測在卵巢惡性腫瘤診斷中的臨床價(jià)值［J］.實(shí)用癌癥雜志，2017，32（7）：1065-1068.

29 黃雪梅，趙詠梅，蒲澤晏，等.血清CA125、HE4及MMP-9聯(lián)合檢測在卵巢癌早期診斷中的臨床價(jià)值研究［J］.標(biāo)記免疫分析與臨床，2016，23（9）：1029-1032.

30 王珂，汪麗，程蘇晶，等.血清CA125和CA199檢測對卵巢癌診斷應(yīng)用價(jià)值的探討［J］.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2014，18（4）：574-576.

31 宋小龍，王國申，羅俊敏，等.血清CA125聯(lián)合CA199、CEA檢測在卵巢癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值［J］.河南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2007，26（3）：70-71.

32 王萍群.血清CEA與CA125聯(lián)合檢測在診斷卵巢癌中的臨床意義［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（3）：76-77.

33 王鋒.血清HE4聯(lián)合CA125、CA19-9檢測在卵巢癌診斷中的價(jià)值［J］.鄭州大學(xué)碩士學(xué)位論文，2010，1-52.

34 郝艷華，劉香萍，陳文萍，等.血清YKL-40和CA125聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中的應(yīng)用［J］.熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2009，9（1）：42-45.

35 江濤，周芳芳，李軍，等.血清人附睪蛋白4和糖類抗原125檢測在早期卵巢癌診斷中的應(yīng)用［J］.微循環(huán)學(xué)雜志，2016，26（2）：63-65，69.

36 李世生.腫瘤相關(guān)糖類抗原CA125、CA153、鐵蛋白聯(lián)合測定對卵巢腫瘤的診斷價(jià)值［J］.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，26（6）：889-890.

37 Einhorn N，Bast RC，Knapp RC，et al.Preoperative evaluation of serum CA 125 levels in patients with primary epithelial ovarian cancer［J］.Obstet Gynecol， 1986，67（3）：414-416.

38 Maggino T，Sopracordevole F，Matarese M，et al.CA-125 serum level in the diagnosis of pelvic masses：comparison with other methods［J］.Eur J Gynaecol Oncol，1987，8（6）：590-595.

39 Chen DX，Schwartz PE，Li XG，et al.Evaluation of CA 125 levels in differentiating malignant from benign tumors in patients with pelvic masses［J］.Obstet Gynecol，1988，72（1）：23-27.

40 Malkasian GD，Knapp RC，Lavin PT，et al.Preoperative evaluation of serum CA 125 levels in premenopausal and postmenopausal patients with pelvic masses：discrimination of benign from malignant disease［J］.Am J Obstet Gynecol，1988，159（2）：341-346.

41 Vasilev SA，Schlaerth JB，Campeau J，et al.Serum CA 125 levels in preoperative evaluation of pelvic masses［J］.Obstet Gynecol，1988，71（5）：751-756.

42 Yedema C，Massuger L，Hilgers J，et al.Pre-operative discrimination between benign and malignant ovarian tumors using a combination of CA125 and CA15.3 serum assays［J］.Int J Cancer Suppl， 1988，3：61-67.

43 Einhorn N，Knapp RC，Bast RC，et al.CA 125 assay used in conjunction with CA 15-3 and TAG-72 assays for discrimination between malignant and non-malignant diseases of the ovary［J］.Acta Oncol， 1989，28（5）：655-657.

44 Mogensen O，Mogensen B，Jakobsen A.CA 125 in the diagnosis of pelvic masses［J］.Eur J Cancer Clin Oncol， 1989，25（8）：1187-1190.

45 Soper JT，Hunter VJ，Daly L，et al.Preoperative serum tumorassociated antigen levels in women with pelvic masses［J］.Obstet Gynecol，1990，75（2）：249-254.

46 Hata K，Hata T，Manabe A，et al.A critical evaluation of transvaginal Doppler studies，transvaginal sonography，magnetic resonance imaging, and CA 125 in detecting ovarian cancer［J］.Obstet Gynecol，1992，80（6）：922-926.

47 Peipert JF.Differentiating malignant from benign ovarian tumors with transvaginal color flow imaging［J］.Obstet Gynecol， 1992，80（1）：156-157.

48 Maggino T，Gadducci A，D'Addario V，et al.Prospective multicenter study on CA 125 in postmenopausal pelvic masses［J］.Gynecol Oncol，1994，54（2）：117-123.

49 Predanic M，Vlahos N，Pennisi JA，et al.Color and pulsed Doppler sonography, gray-scale imaging, and serum CA 125 in the assessment of adnexal disease［J］.Obstet Gynecol，1996，88（2）：283-288.

50 Roman LD，Muderspach LI，Stein SM，et al.Pelvic examination,tumor marker level，and gray-scale and Doppler sonography in the prediction of pelvic cancer［J］.Obstet Gynecol，1997，89（4）：493-500.

51 Guerriero S，Ajossa S，Lai MP，et al.The diagnosis of functional ovarian cysts using transvaginal ultrasound combined with clinical parameters，CA125 determinations，and color Doppler［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2003，110（1）：83-88.

52 Mancuso A，De Vivo A，Triolo O，et al.The role of transvaginal ultrasonography and serum CA 125 assay combined with age and hormonal state in the differential diagnosis of pelvic masses［J］.Eur J Gynaecol Oncol， 2004，25（2）：207-210.

53 Erdo?an N，Oz?elik B，Serin IS，et al.Doppler ultrasound assessment and serum cancer antigen 125 in the diagnosis of ovarian tumors［J］.Int J Gynaecol Obstet，2005，91（2）：146-150.

54 Nakae M，Iwamoto I，F(xiàn)ujino T，et al.Preoperative plasma osteopontin level as a biomarker complementary to carbohydrate antigen 125 in predicting ovarian cancer［J］.J Obstet Gynaecol Res，2006，32（3）：309-314.

55 Moore RG，Brown AK，Miller MC，et al.The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass［J］.Gynecol Oncol，2008，108（2）：402-408.

56 Bandiera E，Zanotti L，F(xiàn)abricio AS，et al.Cancer antigen 125, human epididymis 4，kallikrein 6，osteopontin and soluble mesothelinrelated peptide immunocomplexed with immunoglobulin M in epithelial ovarian cancer diagnosis［J］.Clin Chem Lab Med，2013，51（9）：1815-1824.

57 Moszynski R，Szubert S，Szpurek D，et al.Role of osteopontin in differential diagnosis of ovarian tumors［J］.J Obstet Gynaecol Res，2013，39（11）：1518-1525.

58 Milivojevic M，Boskovic V，Atanackovic J，et al.Evaluation of osteopontin and CA125 in detection of epithelial ovarian carcinoma［J］.Eur J Gynaecol Oncol， 2013，34（1）：83-85.

59 顏彥，柳洲，劉大慶，等.CA125、HE4及OPN聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價(jià)值［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2013，20（4）：440-442.