吳建國，張 雨，黃文祥，賈 蓓

(1.重慶市奉節(jié)縣人民醫(yī)院感染科 404600；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科 400016)

流感病毒依據(jù)其外膜血凝素(H)和神經(jīng)氨酸酶(N)蛋白抗原性的不同，目前可分為18個H亞型(H1～H18)和11個N亞型(N1～N11)。H7N9禽流感病毒為新型重配病毒，對禽類的致病力通常很弱，在禽類間易于傳播且難以發(fā)現(xiàn)，增加了人感染的機會[1]。H7N9禽流感病毒是第一個可引起人類重癥感染的低致病性禽流感病毒。人感染H7N9禽流感目前在中國第5次流行，截止2017年6月中國共有1 463例上報WHO，病死率高達49%。

人感染H7N9禽流感是由甲型H7N9禽流感病毒感染引起的急性呼吸道傳染病，潛伏期多為7～10 d?；颊叱３霈F(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，可伴有頭痛、肌肉酸痛、腹瀉或嘔吐等癥狀，其中重癥病例常合并急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征(MODS)。傳染源為攜帶H7N9禽流感病毒的禽類、鳥類、受污染的土壤或地表水等。各地區(qū)間因為旅游或者貿(mào)易交易來往頻繁可導致人群感染的數(shù)量及范圍增加，這也是第5次H7N9流行的新發(fā)趨勢，重慶在前4次流行中均無病例，但隨著第5次流行覆蓋范圍的擴大，重慶范圍內(nèi)也出現(xiàn)了H7N9感染病例，重慶市奉節(jié)縣人民醫(yī)院于2017年3月收治了重慶市首例人感染H7N9禽流感確診病例。筆者對該病例的流行病學、臨床特征進行了分析并復習相關文獻，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 患者男性，66歲，因“發(fā)熱、咳嗽8 d，加重1 d”于2017年3月4日入奉節(jié)縣人民醫(yī)院感染科治療?；颊呷朐? d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，無明顯畏寒、寒戰(zhàn)，伴咳嗽，咳出少量白色黏液痰，無明顯胸痛、呼吸困難、喘憋等不適，繼而出現(xiàn)咳嗽、咳痰加重，發(fā)熱不緩解(38.8 ℃)，伴喘息，活動后加重。入院4 d前于當?shù)乜h中醫(yī)院胸部X線片檢查提示右下肺大片感染灶，給予抗感染及對癥支持治療，但病情逐漸加重。入院前1 d晚上出現(xiàn)呼吸急促，喘憋，血氧飽和度下降(血氣分析pH值：7.436；二氧化碳分壓：34.5 mm Hg；氧分壓：16 mm Hg；氧飽和度：25%)，高濃度吸氧后仍難以維持，復查胸部CT提示雙肺感染，大片滲出，病灶較入院時明顯增多，雙肺彌漫分布斑片狀密度增高影，雙肺部分實變，見圖1。遂轉入奉節(jié)縣人民醫(yī)院感染科治療。入院后查體，體溫：38.6 ℃ 心率：94次/分鐘，呼吸：36次/分鐘，血壓：153/84 mm Hg。急性熱病容，皮溫高，呼吸急促，雙肺聞及廣泛粗細濕羅音及哮鳴音，其余未見明顯陽性體征。既往有高血壓病史10余年，有明確活禽、死禽及屠宰等接觸史。

圖1 患者入院時胸部CT圖像

1.2輔助檢查 血常規(guī)：白細胞3.72×109/L，紅細胞4.1×1012/L，血小板82×109/L，中性粒細胞比率79 %，淋巴細胞絕對值0.69×109/L；凝血功能：凝血酶原時間11.5 s，活化部分凝血活酶時間50.8 s，纖維蛋白原4.36 g/L，D-二聚體8.38 mg/L；紅細胞沉降率：28.5 mm/h；血氣分析：pH值7.5，二氧化碳分壓30.2 mm Hg，氧分壓47 mm Hg，鈉離子128 mmol/L，鉀離子3.7 mmol/L，鈣離子1.05 mmol/L，氧飽和度87.1%；超敏C-反應蛋白：40.89 mg/L。肝功能：丙氨酸氨基轉移酶224 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶533 U/L，總蛋白57.6 g/L，清蛋白34.1 g/L。

1.3診斷 根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及入院后立即采樣(咽拭子及深部痰)送H7N9病毒核酸檢測，縣、市、國家疾病預防控制中心(CDC)均提示H7N9陽性，因患者合并ARDS及MODS，故診斷為人感染H7N9禽流感(重型)。

1.4治療 入院后立即給予奧司他韋150 mg口服抗病毒，每天2次；亞胺培南2 g，每8小時1次抗感染；甲潑尼龍80 mg，每8小時1次抗炎；去甲腎上腺

A：入院第5天；B：入院第10天；C：入院第17天

圖2患者住院期間部分胸部CT圖像

素維持血壓及保肝、維持水電解質及酸堿平衡等治療。請上級醫(yī)院專家多次會診后診斷為重型禽流感-H7N9型，加用帕拉米韋600 mg靜脈滴注，每天1次，聯(lián)合抗病毒，經(jīng)氣管插管有創(chuàng)通氣，持續(xù)血液濾過及血漿+清蛋白+免疫球蛋白等綜合治療后，患者病情逐漸穩(wěn)定。入院第11天，加用氟康唑200 mg靜脈滴注，每天1次，預防真菌感染。于入院第12天停用甲強龍，同日甲流病毒核酸檢測仍陽性，繼續(xù)予以帕拉米韋+奧司他韋聯(lián)合抗病毒治療?；颊哂谌朐?3 d出現(xiàn)發(fā)熱(體溫38.5 ℃)，痰涂片提示革蘭陰性桿菌及真菌孢子，血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)陰性，更換抗感染方案后仍間斷發(fā)熱，入院15 d因患者復查CT提示肺部感染加重，同時存在明顯低氧血癥，經(jīng)討論后行氣管切開呼吸機輔助呼吸?；颊呷晕Ｖ?，在多種生命支持措施支持下，病情基本穩(wěn)定，入院19 d后將患者轉至三峽中心醫(yī)院繼續(xù)機械通氣，奧司他韋聯(lián)合帕拉米韋抗病毒，抗感染、抗真菌治療，甲潑尼龍、乙酰半胱氨酸、吡非尼酮膠囊抗纖維化等治療。3月30日、4月1日、4月4日共3次H7N9禽流感病毒核酸檢測陰性，于4月5日停用抗病毒藥物。4月14日脫呼吸機，改用鼻導管低流量吸氧，血氧飽和度維持在93%～100%，于4月21日出院。

2 討 論

2.1流行病學 既往研究表明，大部分感染H7N9禽流感病毒患者有明確的禽類接觸史，在發(fā)病前10 d內(nèi)接觸過禽類或者到過活禽市場，特別是中老年男性為高危人群[2-3]。部分患者無明確直接禽類接觸史，但因交通發(fā)達，不排除禽類運輸過程中帶入、流動水源污染及間接接觸可能性。高齡、罹患基礎疾病患者身體抵抗力較差，一旦感染H7N9禽流感病毒，極有可能發(fā)展為重癥[4-5]。本例患者為老年男性，既往有高血壓病史，獨居，共養(yǎng)雞10余只，其中4只病死，均自行處理后食用。該例患者確診后，當?shù)鼗钋菔袌隽餍胁W調(diào)查顯示：活禽H7N9污染率超過30%，提示該患者為當?shù)馗腥荆浜笤诋數(shù)匕l(fā)現(xiàn)第2例病例。雖然當?shù)鼗钋軭7N9污染率高，但發(fā)病人數(shù)少，說明H7N9病毒只對某些特殊人群易感，這些人感染后發(fā)展為重癥的可能性較大。因此，有必要對經(jīng)常接觸活禽的人群進行監(jiān)測，重點對發(fā)熱人群進行H7N9禽流感篩查，力爭早期發(fā)現(xiàn)病例，及時抗病毒治療，降低病死率。

2.2臨床特點 浙江、上海、四川等地報道的人感染H7N9禽流感臨床特征具有以下特點：潛伏期一般7 d以內(nèi)，也可長達10 d。最初表現(xiàn)為高熱、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛等流感樣癥狀，早期抗生素療效不佳。重癥病例常進展迅速，一般在發(fā)病 3～7 d出現(xiàn)重癥肺炎，因H7N9禽流感病毒容易侵犯下呼吸道上皮細胞，誘發(fā)細胞因子級聯(lián)反應，進一步出現(xiàn)ARDS、休克及多器官功能衰竭。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)白細胞總數(shù)一般不高或降低，重癥患者淋巴細胞及血小板計數(shù)降低。多有C反應蛋白、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶升高，肌紅蛋白可升高。發(fā)生肺炎的患者肺內(nèi)出現(xiàn)片狀陰影。重癥H7N9人禽流感所致病毒性肺炎磨玻璃影及肺實變?yōu)橹饕跋駥W征象，可有肺間質條索狀、網(wǎng)織樣、蜂窩樣改變，可伴隨多漿膜腔積液、縱隔淋巴結腫大及氣胸、縱隔氣腫等[6-10]?；颊咴缙陔p肺多發(fā)磨玻璃片影，后病變進展迅速，出現(xiàn)彌漫分布斑片狀密度增高影、雙肺下葉部分實變，并右肺上葉纖維化病灶及胸腔積液、心包積液。圖2A示：雙肺病灶較入院吸收減少，雙側胸膜腔積液稍增多，右肺上葉少許纖維增殖病灶及肺大泡；圖2B示：雙肺病灶較前吸收減少，右肺上葉前段少許纖維灶；圖2C示：纖維灶較前增多。經(jīng)治療后患者肺部炎癥吸收好轉并成功拔管，患者出院時胸部平片示雙肺病灶明顯吸收減少，見圖3。但肺纖維化很難改變，出院后繼續(xù)予以小劑量潑尼松改善肺纖維化，并逐漸減量，待以后康復和適應，后續(xù)治療重點防治繼發(fā)感染急性加重誘發(fā)呼吸衰竭等[11]。

2.3治療方案

2.3.1抗病毒治療 疑似感染H7N9禽流感病毒的患者應盡早應用抗流感病毒藥物。目前推薦使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑，包括奧司他韋、帕拉米韋、扎那米韋等，抗病毒藥物應及早、足量應用于患者，一般療程為5～7 d，重癥患者可適當增加劑量及延長療程[12]。本例患者入院后采用奧司他韋150 mg口服(每天2次)+帕拉米韋0.6g靜脈滴注(每天1次)抗病毒，抗病毒治療16 d后送檢標本病毒核酸檢測仍為陽性。于抗病毒治療第27、29、32天共3次H7N9禽流感病毒核酸檢測陰性，于4月5日停用抗病毒藥物，共抗病毒治療33 d。該病毒經(jīng)市CDC測序分析發(fā)現(xiàn)與長江三角洲地區(qū)流行株相同，且無耐藥位點。再次說明早期抗病毒治療非常重要，起病48 h后抗病毒治療的效果不佳。帕拉米韋是目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)惟一批準的可靜脈注射的抗流感病毒藥物，對改善患者的依從性和對無法耐受口服藥物的患者有非常重要的作用[13]。研究表明，有的患者雖然早期即抗病毒治療,最后仍發(fā)展為重癥并對抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性，一些死亡病例可能就是由于單一藥物抗病毒，所以重癥患者聯(lián)合用藥對增強療效和降低耐藥性，改善預后非常重要[14]。糖皮質激素可以促進病毒耐藥，本例患者抗病毒初期就聯(lián)合給予甲潑尼龍10 d，病毒持續(xù)陽性可能與此有關，糖皮質激素的使用還會增加繼發(fā)感染的機會、延長住院時間和增加流感患者的病死率，因此盡快減低劑量可能有利于病情的改善和患者預后[15]。

患者治療中期開始出現(xiàn)發(fā)熱，同期白細胞、中性粒細胞百分比、降鈣素原(PCT)均較前升高，雖血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)陰性，仍應首先考慮細菌感染。筆者在治療初期使用亞胺培南抗感染，但當時細菌感染的證據(jù)不充分，其應用可造成菌群失調(diào)、易位及二重感染等，應吸取經(jīng)驗教訓。在考慮發(fā)熱原因時，需同時關注和尋找非感染因素，如反應熱、激素撤退反應等，對于新發(fā)現(xiàn)收治的患者應盡量控制液體量，避免入量增加，加重呼吸衰竭或誘發(fā)心力衰竭；斟酌頻繁支氣管灌洗的利弊；減少不必要的操作以免引發(fā)感染。

圖3 患者出院時胸部平片

2.3.2多學科聯(lián)合救治 本例患者為重慶首例人感染H7N9禽流感，疑似診斷時便啟動應急預案，請院內(nèi)禽流感診治專家組會診，初檢陽性后1 d內(nèi)全市專家組成專家組并及時會診，制訂出初步治療方案。在專家組的指導下予奧司他韋+帕拉米韋抗病毒，甲潑尼龍、質子泵抑制劑，亞胺培南等抗感染，丙種球蛋白提升免疫力，維持電解質和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，營養(yǎng)支持，持續(xù)正壓通氣支持等綜合治療?；颊呃夏昴行?，合并高血壓，治療過程中長期臥床，發(fā)生深靜脈血栓及肺栓塞、醫(yī)院感染等風險極高，以上并發(fā)癥均需及時?？铺幚?。病程中患者右下肢深靜脈血栓形成，及時專家會診并行下肢深靜脈血栓介入治療術，避免了臨床診斷或治療不及時造成截肢、肺栓塞甚至死亡的嚴重后果。對于H7N9禽流感的救治，單純靠感染科的技術力量和設施遠遠不夠，需要多學科聯(lián)合對患者進行全面系統(tǒng)的救治。

3 結 論

目前，H7N9大部分為散發(fā)病例，在發(fā)病前10 d內(nèi)接觸過禽類或者到過活禽市場者，特別是中老年人為高危人群。本例患者為老年男性，病前1周有明確活禽、死禽暴露史，起病急，病情進展快，先出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀，5 d后發(fā)現(xiàn)肺炎，7 d后發(fā)展為ARDS及MODS。組織市內(nèi)外感染科、呼吸內(nèi)科、重癥醫(yī)學科、血管外科等多學科的專家組成專家組聯(lián)合對患者進行救治，經(jīng)抗病毒、抗感染及生命支持等全面系統(tǒng)的治療后最終成功救治。人感染 H7N9禽流感病死率高，應提高認識、及早抗病毒及綜合治療,其中抗病毒藥物的聯(lián)合應用及充足的療程對重癥病例的救治有著非常重要的意義。

早發(fā)現(xiàn)、早診斷是本病及時治療及取得良好預后、降低病死率的關鍵。多數(shù)病例在發(fā)病5～10 d后才被考慮為疑似病例，且病情明顯加重后才入住有救治條件的醫(yī)院，錯過了抗病毒治療的最佳應用時機，致使病死率居高不下。本例患者入院時已有8 d病程，在院外均按“感冒”“肺炎”等治療，使用多種抗生素效果不佳，病情加重延誤治療。因此，在流行的季節(jié)，接診的醫(yī)療機構需保持警覺性，對疑似病例及時送檢，以便早發(fā)現(xiàn)和早抗病毒治療?；颊呤状尉驮\的醫(yī)院往往是基層醫(yī)院，首診的醫(yī)生做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷尤為重要，當就診患者有流感樣癥狀，且可能有禽類接觸史時一定要及時上報和送檢。在本例患者治療期間，該院還收治2例H7N9禽流感疑似病例，及時隔離患者并采樣送檢，排除人感染H7N9禽流感后解除隔離。

綜上所述，本例患者為重慶市首例人感染H7N9禽流感患者，及時采用了聯(lián)合抗病毒及多學科聯(lián)合救治優(yōu)化治療方案、流程，使患者得到及時有效的全面系統(tǒng)救治、減少并發(fā)癥的發(fā)生。在臨床診療過程中，各級臨床醫(yī)生均要有鑒別早期疑似病例的能力。對于有流感樣癥狀者，需保持警惕，及時送檢，減少漏診。對于高度疑似人感染 H7N9 禽流感患者，可以考慮及早抗病毒治療，無需等待病毒核酸結果。同時應加強對公眾的人感染H7N9 禽流感相關知識的宣傳教育，以便患者及時就診。

(致謝：感謝奉節(jié)縣人民醫(yī)院、三峽中心醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、重慶市人民醫(yī)院、重慶市公共衛(wèi)生中心、陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院、四川省華西醫(yī)院的感染、呼吸、重癥監(jiān)護室及重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血管外科的醫(yī)務工作者對本例患者的全力救治。)

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