張 斌，李啟剛，白 錬

(重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院胃腸外科 402160)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，居歐美國家惡性腫瘤的第2位，在我國居第3位，病死率約為10.25/10萬[2]。隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，CRC的治療方法亦日趨多樣化，但手術(shù)切除仍為其首選的治療方法。腹腔鏡下CRC根治術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點，逐漸成為CRC的常規(guī)治療方法。然而，無論開放手術(shù)或腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)都面臨術(shù)后如何更加快速康復(fù)的問題，無論選擇何種手術(shù)方式，其術(shù)后住院時間將超過8 d，且術(shù)后腸麻痹、腹腔感染等并發(fā)癥發(fā)生率為20%～30%[3]。因此，改進傳統(tǒng)的圍術(shù)期處理措施以促進患者術(shù)后快速康復(fù)、改善術(shù)后生活質(zhì)量已成為一種必然趨勢。

快速康復(fù)外科(fast-track surgery，F(xiàn)TS)理念最早由丹麥外科醫(yī)生KEHLET等[3]提出，是指采用一系列具有循證醫(yī)學證據(jù)的圍術(shù)期處置方式，減少手術(shù)患者生理及心理的創(chuàng)傷和應(yīng)激反應(yīng)，從而達到快速康復(fù)、改善術(shù)后生活質(zhì)量的目的。近年來FTS理念在國內(nèi)外得到快速發(fā)展及應(yīng)用，大量的隨機對照試驗(RCTs)證實采用FTS理念均能獲得滿意結(jié)果，尤其在結(jié)直腸外科中取得了極大成功，但目前仍有許多臨床醫(yī)生對FTS理念存在爭論。本研究通過對FTS理念與傳統(tǒng)理念應(yīng)用于CRC腹腔鏡手術(shù)患者的相關(guān)文獻進行Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、OVID、Cochrane Library(2017年10期)、Web of Science等數(shù)據(jù)庫，收集所有關(guān)于FTS應(yīng)用于CRC腹腔鏡手術(shù)患者圍術(shù)期的RCTs，檢索時間從建庫至2017年10月。為提高查全率，對相關(guān)文獻的參考文獻進行檢索閱讀。檢索詞為：fast track，fast track surgery，F(xiàn)TS，enhance recovery，enhanced recovery，multimodal rehabilitation，ERAS，enhanced recovery after surgery，accelerated recovery from surgery，colorectal，rectum，rectal，colonic，colon，large intestine，sigmoid，colorectal surgery，colorectal resection，neoplasms，cancer，carcinoma，tumor，laparoscopic，minimally invasive surgery，laparoscopy，randomized controlled trial等。

1.2方法

1.2.1文獻納入標準 (1)研究類型為RCTs，僅限英文；(2)研究對象均實施腹腔鏡CRC根治術(shù)，且均為病理診斷為CRC的成年患者(年齡大于或等于16歲)；(3)干預(yù)措施為FTS與傳統(tǒng)理念；(4)主要結(jié)局指標：術(shù)后住院時間、術(shù)后首次排氣時間、術(shù)后首次排便時間、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率；次要結(jié)局指標：術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率、院內(nèi)死亡率、再次住院率(患者在出院后4周內(nèi)出現(xiàn)以下情況者需再次住院：體溫過高、腹痛、胃腸道梗阻或出血、營養(yǎng)不良、傷口感染或愈合不良等)。

1.2.2文獻排除標準 (1)未實施腹腔鏡CRC根治術(shù)或?qū)嵤╅_腹CRC根治術(shù)或有聯(lián)合其他器官切除；(2)研究對象包括有結(jié)直腸良性疾病、腫瘤遠處轉(zhuǎn)移、伴有完全或不完全腸梗阻者；(3)術(shù)前已行化療；(4)無法提取數(shù)據(jù)或未找到全文的文獻；(5)同一團隊重復(fù)發(fā)表的文獻；(6)非英文文獻。

1.2.3文獻篩選及資料提取 由兩名評價者獨立閱讀文獻標題、摘要及全文，篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏移風險，并交叉核對，遇到分歧雙方討論解決或?qū)で蟮谌揭庖娊鉀Q，缺乏的數(shù)據(jù)盡量與原作者聯(lián)系以補充。提取內(nèi)容包括：(1)納入文獻的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、隨訪時間、干預(yù)措施等；(2)研究類型及偏倚分析評價的關(guān)鍵要素；(3)所關(guān)注的結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.2.4納入研究的偏移風險評價 采用“Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚評價標準”對納入研究進行質(zhì)量評價。具體內(nèi)容包括以下6個方面：隨機方法的產(chǎn)生、分配隱藏方法、盲法、失訪與退出、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚等。

1.3統(tǒng)計學處理

1.3.1異質(zhì)性檢驗及效應(yīng)值 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先采用χ2檢驗(檢驗水準α=0.1)進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.1，I2<50%，表明納入研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，若各研究之間存在異質(zhì)性，在排除明顯異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，對有明顯異質(zhì)性的研究則采用亞組分析或進行敏感性分析，或只行描述性分析。二分類變量選擇相對危險度(RR)及其95%CI作為合并統(tǒng)計量；連續(xù)性變量選擇均數(shù)差(MD或WMD)及其95%CI作為合并統(tǒng)計量。Meta分析的檢驗水準α=0.05。

1.3.2敏感性分析 本研究對異質(zhì)性檢驗中P<0.10，I2≥50%的結(jié)果采用固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換的方法進行敏感性分析。

1.3.3發(fā)表偏倚評估 采用Begg′s及Egger′s檢驗評估發(fā)表偏倚，若P>0.05提示無明顯發(fā)表偏倚，反之則存在明顯的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 電子數(shù)據(jù)庫共檢索出文獻438篇，其他資源檢索出0篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入15個RCTs[4-18]，共1 686例患者，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

表1 納入研究的基本特征

T:FTS組；C：傳統(tǒng)組；①：術(shù)后住院時間；②：術(shù)后首次排氣時間；③：術(shù)后首次排便時；④：吻合口瘺發(fā)生率；⑤：術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率；⑥：傷口感染；⑦：院內(nèi)死亡率；⑧：再住院率

2.2納入研究的基本特征與偏移風險評價結(jié)果 各項納入研究的基本特征見表1，偏移風險評價結(jié)果見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 納入研究的Cochrane風險偏倚評估結(jié)果

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1術(shù)后住院時間 9篇文獻[4,6,7,9-10,13-15,18]報道了術(shù)后住院時間，共納入病例1 016例，其中FTS組495例，傳統(tǒng)組521例。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究具有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.01，I2=93%)，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組術(shù)后住院時間比較，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.29，95%CI(-3.22，-1.36)，P<0.01]，見圖3。

2.3.2術(shù)后首次排氣時間 7篇文獻[4，6-7，10，13-15]報道了術(shù)后首次排氣時間，共納入病例866例，其中FTS組420例，傳統(tǒng)組446例。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究具有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.000 5，I2=75%)，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組術(shù)后首次排氣時間比較，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.69，95%CI(-0.96，-0.42)，P<0.01]，見圖4。

2.3.3術(shù)后首次排便時間 2篇文獻[13-14]報道了術(shù)后首次排便時間，共納入病例186例，其中FTS組88例，傳統(tǒng)組98例。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究具有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.01，I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組術(shù)后首次排便時間比較，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-38.52，95%CI(-71.30，-5.74)，P=0.02]，見圖5。

表2 次要結(jié)局指標

2.3.4術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率 12篇文獻[4,6-14,16-17]報道了術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率，共納入病例1 498例，其中FTS組740例，傳統(tǒng)組758例。Meta分析結(jié)果顯示，

表3 敏感性分析結(jié)果

納入研究具有統(tǒng)計學同質(zhì)性(P=0.03，I2=48%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.65，95%CI(0.54，0.78)，P<0.01]，見圖6。

圖3 兩組術(shù)后住院時間的Meta分析

圖4 兩組術(shù)后首次排氣時間的Meta分析

圖5 兩組術(shù)后首次排便時間的Meta分析

圖6 兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析

2.3.5其余結(jié)局指標 術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率、傷口感染率、院內(nèi)死亡率及再住院率結(jié)果見表2。

2.4敏感性分析與發(fā)表偏移

2.4.1敏感性分析 本研究對異質(zhì)性檢驗中P<0.10，I2≥50%的結(jié)果(術(shù)后住院時間、術(shù)后首次排氣時間、術(shù)后首次排便時間)采用固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型裝換的方法進行敏感性分析，結(jié)果顯示各指標不同模型的Meta分析結(jié)果一致，見表3。

2.4.2發(fā)表偏倚 以納入研究數(shù)目最多的指標(術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率)為例進行發(fā)表偏移評估。行Begg′s及Egger′s檢驗，結(jié)果顯示納入研究基本對稱(圖7)，其P值分別為0.304、0.426(均大于0.05)，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖7 Begg′s及Egger′s檢驗結(jié)果圖

3 討 論

FTS圍術(shù)期處置方法包括：選擇合適的患者，對患者進行術(shù)前健康教育，避免機械性腸道準備，避免過量輸液，腹腔鏡下微創(chuàng)手術(shù)，多種模式疼痛管理，早期下床活動，迅速恢復(fù)經(jīng)口飲食等[3]。其核心是控制和減少患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，以加速術(shù)后康復(fù)為目的的治療方案。FTS理念能夠成功應(yīng)用需要臨床醫(yī)生、護理人員、麻醉醫(yī)生、營養(yǎng)科醫(yī)生、疼痛科醫(yī)生乃至患者本人共同協(xié)作。但在臨床實踐中FTS的最終目標并不是縮短住院時間、減少住院費用，而是以患者的較快、較好康復(fù)及改善術(shù)后生存質(zhì)量為目標。

盡管既往已有部分學者對FTS應(yīng)用于CRC腹腔鏡手術(shù)的相關(guān)文獻進行系統(tǒng)評價，但其納入文獻多數(shù)為隊列研究、回顧性研究等非隨機對照研究，證據(jù)強度普遍不高[19-21]；且按照Cochrane循證醫(yī)學每2年更新1次的原則，加之近年來更新了大量關(guān)于FTS應(yīng)用于CRC腹腔鏡手術(shù)的RCTs，故本研究采用Meta分析方法對納入研究進行統(tǒng)計分析，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)FTS組能夠顯著縮短患者術(shù)后住院時間、術(shù)后首次排氣及排便時間，差異有統(tǒng)計學意義。盡管在術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率、術(shù)后傷口感染發(fā)生率等方面，兩種方式無明顯差異，但針對術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率方面，F(xiàn)TS組明顯低于傳統(tǒng)組，差異有統(tǒng)計學意義。同時FTS組并未增加院內(nèi)死亡率及患者再住院率。

LEE等[4]進行的RCT發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TS組與傳統(tǒng)組在術(shù)后住院時間、首次排氣及排便時間等方面無明顯差異，與本研究結(jié)果不一致。而SHETIWY等[18]的研究顯示，F(xiàn)TS組較傳統(tǒng)組能明顯加速患者術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)，促進患者更快速康復(fù)，ZHAO等[19]及宋美璇等[21]的Meta分析得到相似結(jié)論。

并發(fā)癥是影響術(shù)后恢復(fù)的重要因素，GATT等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，進行結(jié)直腸術(shù)后患者早期經(jīng)口進食并沒有增加吻合口瘺的發(fā)生率，相反能減輕腸麻痹發(fā)生、降低感染風險；JESUS等[23]與KARLICZEK等[24]進行大量RCT研究證實：結(jié)直腸術(shù)后常規(guī)放置引流管并不能夠降低腹腔感染、吻合口瘺的發(fā)生率，相反長時間留置引流管會限制患者下床活動，增加泌尿系感染、下肢靜脈血栓形成及肺部感染可能等。COMPAGNA等[12]的RCT研究亦發(fā)現(xiàn)，兩種方式術(shù)后吻合口瘺、傷口感染及總并發(fā)癥并無明顯差異，這與本研究結(jié)果一致。OTA等[17]通過對320例接受腹腔鏡手術(shù)的CRC患者進行隨機分組，得出結(jié)論：FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率分別為17.0%、16.1%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.842)，LEE等[11]得到相似結(jié)論，這與ZHUANG等[20]的Meta分析結(jié)果相似。而FENG等[13]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TS組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)組，其中手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥尤為明顯，分別為0及10.2%(P=0.027)，非手術(shù)并發(fā)癥卻無明顯差異，本研究得出相同結(jié)論。分析造成以上各研究結(jié)論不同的原因，可能與樣本量過小有關(guān)。

本研究存在以下局限性：(1)僅納入英文文獻，可能造成語言偏倚；(2)盡管本研究中顯示發(fā)表偏倚結(jié)果無統(tǒng)計學意義，但并不能完全排除發(fā)表偏倚的存在；(3)納入的研究中，F(xiàn)TS在每項研究中的實際措施并未標準化，存在較大的主觀性，這對研究間的同質(zhì)性影響可能較大。

現(xiàn)有證據(jù)表明，F(xiàn)TS能加速腹腔鏡CRC患者術(shù)后腸功能的恢復(fù)，縮短術(shù)后住院時間，同時降低術(shù)后總并發(fā)癥的發(fā)生率，安全有效，值得臨床推廣。受納入研究質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚需更多大樣本、高質(zhì)量的RCTs進行驗證。

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