段 杰，余 彬，周 虹，黃毅嵐，葉 云△，王芊入

(1.成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科 611700； 2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥學部，四川瀘州 646000； 3.四川省綿陽市中心醫(yī)院藥學部 621000；4.四川省綿陽市中心醫(yī)院燒傷整形外科 621000)

2型糖尿病是以糖代謝異常為基礎(chǔ)的多種代謝紊亂疾病[1]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)主要表達于腎近曲小管前S1節(jié)段，負責90%的葡萄糖在腎臟的重吸收，SGLT2抑制劑通過阻斷SGLT，抑制腎臟對葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖[2-3]；在降糖的同時，減少低血糖發(fā)生的風險和減輕體質(zhì)量，并在不同程度上降低收縮壓和舒張壓[4]。目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的SGLT-2抑制劑有dapagliflozin、canagliflozin和empagliflozin。Empagliflozin作為第3個SGLT-2抑制劑，于2014年8月被FDA批準，推薦使用劑量為10 mg/d或25 mg/d。美國糖尿病協(xié)會(ADA)指南、歐洲糖尿病協(xié)會(EASD)指南和中國2型糖尿病(T2DM)防治指南(2013版)均推薦T2DM的藥物治療首選二甲雙胍(MET)，如MET單藥治療失敗，則聯(lián)合其他口服降糖藥(OAD)治療[5-6]。本研究擬采用Meta分析的方法，對empagliflozin聯(lián)用MET治療T2DM的臨床試驗進行分析，以期提供二者聯(lián)用治療T2DM的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索Pubmed、Embase、Medline、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普信息資源系統(tǒng)(VIP)，檢索時間從建庫至2017年2月。英文檢索詞包括：empagliflozin、metformin、BI 10773、Jardiance、T2DM、type 2 diabetes；中文檢索詞包括：艾格列凈、2型糖尿病、隨機對照試驗、隨機試驗。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。

1.2方法

1.2.1文獻納入與排除標準 (1)研究類型：隨機對照試驗(RCTs)。(2)研究對象：年齡大于18歲，以WHO或ADA標準確診為T2DM，療程大于12周；排除嚴重心、肝、腎功能異常，嚴重心功能不全患者，以及妊娠和哺乳期患者。(3)干預措施：試驗組為empagliflozin聯(lián)用MET，對照組為安慰劑聯(lián)用MET或其他OAD聯(lián)用MET；兩組在整個試驗期間背景治療均一致。(4)結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為糖化血紅蛋白(HbA1c)；次要結(jié)局指標為空腹血糖(FPG)、體質(zhì)量、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總不良反應(yīng)發(fā)生率、低血糖發(fā)生率、泌尿道感染發(fā)生率、生殖器感染發(fā)生率、神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生率、心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生率及患者因不良反應(yīng)退出發(fā)生率。

1.2.2資料提取及質(zhì)量評價 由兩名研究人員獨立評價文獻質(zhì)量和提取數(shù)據(jù)，如遇分歧則與第3位研究者協(xié)商后解決。數(shù)據(jù)提取文獻基本信息、受試者基本信息、研究質(zhì)量基本信息、干預措施基本信息、結(jié)局指標基本信息。對于使用不同單位的結(jié)局指標，應(yīng)換算為同一單位后再進行統(tǒng)計分析。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.2中的“偏倚風險評估工具”對納入的研究進行方法學質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括：隨機方法是否正確；是否進行分配隱藏；是否采用盲法；有無退出或失訪發(fā)生，若有退出或失訪病例是否采用意向治療(ITT)分析。并采用修改后的Jadad量表對文獻質(zhì)量進行評分。其中隨機、分配隱藏和雙盲分別占2分；退出或失訪描述為1分，未進行描述者為0分，總分在4分以下提示文獻質(zhì)量較低。

1.3統(tǒng)計學處理 采用RevMan5.2軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若P>0.1，I2<50%，認為各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機效應(yīng)模型。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)量，分類變量采用相對危險度(RR)為效應(yīng)量，區(qū)間估計采用95%CI，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 初檢獲得247篇相關(guān)文獻，剔除重復文獻后通過閱讀文題、摘要及全文，排除藥代藥動學研究、動物實驗、綜述、empagliflozin單藥治療等不符合納入標準的文獻，最后納入7篇文獻[7-13]，其中與安慰劑組比較4篇[7-10]；與陽性藥物組比較3篇[11-13]，共4 151例T2DM患者。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

2.2納入研究的方法學質(zhì)量評價 根據(jù)偏倚風險評估工具對納入的研究進行方法學質(zhì)量評價，見表2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1HbA1c 與安慰劑組比較：4篇文獻[7-10]報道了治療前后HbA1c水平變化。Meta分析結(jié)果顯示，empagliflozin組HbA1c水平較安慰劑組降低，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.62， 95%CI(-0.67,-0.56),P<0.01]。亞組分析顯示，empagliflozin 10、25 mg兩個劑量組與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見圖2。

表1 納入研究的基本特征

EMPA：empagliflozin；PBO：安慰劑；Glimepiride：格列美脲；Linagliptin：利格列?。籗itagliptin：西他列?。?：未描述

表2 納入研究的質(zhì)量評價表

圖1 文獻篩選流程和結(jié)果

與陽性藥物組比較：3篇文獻[11-13]報道了治療前后HbA1c水平變化。Meta分析結(jié)果顯示，empagliflozin組降低HbA1c水平方面優(yōu)于陽性藥物組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.22，95%CI(-0.40,-0.04)，P=0.02]。亞組分析顯示，empagliflozin 10、25 mg兩個劑量組與陽性藥物組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見圖3。

2.3.2FPG 與安慰劑組比較:3篇文獻[7-8,10]報道了治療前后FPG水平變化。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，empagliflozin組可明顯降低FPG水平[MD=-1.48，95%CI(-1.66,-1.31)，P<0.01]。亞組分析顯示，empagliflozin 10、25 mg兩個劑量組與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與陽性藥物組比較：3篇文獻[11-13]報道了治療前后FPG水平變化。empagliflozin組FPG水平低于陽性藥物組[MD=-1.43,95%CI(-2.18,-0.68)，P=0.000 2]。

圖2 empagliflozin聯(lián)用MET與安慰劑聯(lián)用MET對

圖3 empagliflozin聯(lián)用MET與陽性藥物組聯(lián)用

2.3.3體質(zhì)量 與安慰劑組比較：4篇文獻[7-10]報道了治療前后體質(zhì)量的變化。Meta分析結(jié)果顯示，empagliflozin組可明顯降低體質(zhì)量[MD=-1.83,95%CI(-2.02,-1.64)，P<0.01]。亞組分析顯示，empagliflozin 10、25 mg兩個劑量組與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

與陽性藥物組比較 3篇文獻[11-13]報道了治療前后體質(zhì)量的變化。在降低體質(zhì)量方面，empagliflozin組明顯優(yōu)于陽性藥物組[MD=-3.07,95%CI(-3.77,-2.37)，P<0.01]。

2.3.4血壓 與安慰劑組比較：3篇文獻[7-9]報道了治療前后血壓的變化。Meta分析結(jié)果顯示，empagliflozin組可明顯降低SBP和DBP[SBP：MD=-3.49,95%CI(-4.42,-2.56)，P<0.01；DBP：MD=-1.10，95%CI(-1.86,-0.34)，P=0.005]。

與陽性藥物組比較：2篇文獻[11，13]報道了治療前后血壓變化。在降低SBP和DBP方面empagliflozin組明顯優(yōu)于陽性藥物組[SBP：MD=-5.59，95%CI(-5.64,-5.54)，P<0.01；DBP：MD=-2.70,95%CI(-2.73,-2.67)，P<0.01]。

2.3.5低血糖事件 與安慰劑組比較：4篇均文獻[7-10]報道了低血糖事件的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，empagliflozin組與安慰劑組低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.28,95%CI(0.93,1.76)，P=0.13]。

與陽性藥物組比較 3篇文獻[11-13]報道了治療過程中低血糖事件的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，empagliflozin組低血糖發(fā)生率與陽性藥物組比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.55，95%CI(0.18,1.65)，P=0.28]。

2.3.6其他不良反應(yīng) 其他不良反應(yīng)事件包括：總不良反應(yīng)發(fā)生率、尿路感染發(fā)生率、生殖道感染發(fā)生率、心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生率、神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生率、患者因不良反應(yīng)退出等。empagliflozin組分別與安慰劑組、陽性藥組的Meta分析結(jié)果見表3。

表3 其他療效指標的Meta 分析結(jié)果

2.4發(fā)表偏倚風險評估 用Begg′s檢驗對empagliflozin 10 mg聯(lián)用MET與安慰劑組聯(lián)用MET的HbA1c進行發(fā)表偏倚風險評估，漏斗圖兩側(cè)對稱較好，提示發(fā)生發(fā)表偏倚風險較低，見圖4。

圖4 發(fā)表偏倚風險

3 討 論

T2DM是進展性疾病，隨著病程的進展，常需要多種手段的聯(lián)合治療。MET作為首選口服降糖藥，與empagliflozin聯(lián)用具有協(xié)同作用。本系統(tǒng)評價顯示，empagliflozin聯(lián)用MET在降低HbA1c、FPG、血壓，減輕體質(zhì)量方面優(yōu)于安慰劑聯(lián)用MET組和陽性藥聯(lián)用MET組。

80%的T2DM患者超重或肥胖，超重和肥胖是產(chǎn)生胰島素抵抗的重要原因之一，減輕體質(zhì)量可以改善胰島功能和控制血糖[14-15]。研究顯示，empagliflozin減輕體質(zhì)量的機制可能與它增加尿糖排泄引起滲透性利尿和熱量損失有關(guān)[16]。高血壓是T2DM的另一危險因素[17]，糖尿病患者高血壓的患病率為40%～80%[18]。empagliflozin的降壓機制可能與體質(zhì)量減輕和滲透性利尿有關(guān)[16，19]。empagliflozin降低血糖、血壓、體質(zhì)量，有利于減少T2DM患者的心血管風險，可能成為T2DM治療的新靶點。

在安全性方面，empagliflozin耐受性較好，empagliflozin聯(lián)用MET與安慰劑聯(lián)用MET、陽性藥物聯(lián)用MET相比，總不良反應(yīng)發(fā)生率、尿路感染發(fā)生率、神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生率、患者因不良反應(yīng)退出方面無明顯差異，生殖器感染發(fā)生的風險高于陽性藥物組，但生殖器感染均為輕微或中度，經(jīng)藥物治療后可緩解；但心血管疾病的發(fā)生風險低于陽性藥物組。低血糖方面，由于empagliflozin非胰島素依賴的作用機制，多個臨床試驗表明empagliflozin添加治療或單藥治療引起低血糖風險較低[20-21]，在本研究中，empagliflozin組與安慰劑組、陽性藥物組相比，低血糖發(fā)生率與安慰劑組、陽性藥組相似，分析原因，去掉文獻[8-9]研究(背景治療為磺脲類促泌劑)后兩組低血糖風險相似，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因此，本研究提示empagliflozin引起低血糖風險較低，但與磺脲類促泌劑聯(lián)用將增加低血糖事件的風險，建議empagliflozin聯(lián)用磺脲類促泌劑時應(yīng)考慮減少磺脲類促泌劑的劑量。

納入的7項研究均為隨機、雙盲、多中心臨床試驗；隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏均為中央隨機分配交互式語音操作系統(tǒng)產(chǎn)生；各研究數(shù)據(jù)報道完整，均對數(shù)據(jù)或缺失原因進行了描述。除文獻[13]，其余納入文獻的綜合Jadad得分均為7分，總體研究質(zhì)量較高。

綜上所述，empagliflozin同時具有降低血糖、體質(zhì)量、血壓，且低血糖風險較低等特點，隨著T2DM的進展，MET單藥治療失敗后，聯(lián)用empagliflozin可能會為臨床提供一種新的選擇。

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