楊 丹，夏 勇，趙 攀，何美惠

(1.重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心重癥醫(yī)學(xué)科 400036；2.重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心急診科 400000； 3.重慶市兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院胸外科 401122)

結(jié)核病的治療在全球范圍內(nèi)一直是醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)和重任，全球約22億潛伏結(jié)核感染者，860萬人被確診為耐藥結(jié)核，每年新增耐藥結(jié)核66萬人，其中死亡人數(shù)高達(dá)15萬[1-2]。耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)是指結(jié)核病患者排出的結(jié)核分枝桿菌至少對利福平和異煙肼兩種或兩種以上的抗結(jié)核藥物耐藥。結(jié)核病特別是MDR-PTB、廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)已成為世界公共衛(wèi)生難題，MDR-PTB目前已成為全球結(jié)核病疫情快速回升的最重要原因，治愈難度大，給結(jié)核病的防控造成新的挑戰(zhàn)。截至2014年，僅50%的耐藥肺結(jié)核患者獲得了成功的治療[3]。按照標(biāo)準(zhǔn)化治療耐藥結(jié)核，至少需要5種抗結(jié)核藥物，治療療程為18～24個(gè)月。由于耐藥結(jié)核的診斷程序復(fù)雜、療程較長、治療費(fèi)用昂貴，患者恢復(fù)慢，不良反應(yīng)多，缺乏有效治療手段，治愈率低，復(fù)發(fā)率及病死率高等原因，較多患者未得到及時(shí)有效的治療，導(dǎo)致耐藥率逐步上升，形成惡性循環(huán)。因此，為MDR-TB患者選擇合適有效的治療方案，縮短治療療程，提高依從性，減少耐藥肺結(jié)核的發(fā)生，減少傳染源，對改善耐藥結(jié)核的現(xiàn)狀至關(guān)重要。2008年WHO在《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》緊急修訂版[4]中提出，對MDR-PTB患者需采用包括外科手術(shù)在內(nèi)的綜合治療方法。本研究旨在分析對有手術(shù)指針的MDR-PTB患者，術(shù)后予以敏感藥物化療能否有效縮短化療療程，從而降低治療費(fèi)用，提高患者依從性，為廣泛開展外科治療MDR-PTB的可行性提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年5月至2016年12月在重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心胸外科及高新區(qū)第一人民醫(yī)院胸外科行手術(shù)治療的MDR-PTB患者183例，依據(jù)隨機(jī)分配原則，將患者隨機(jī)分為觀察組與對照組。觀察組中入組患者91例，男51例，女40例，術(shù)后依據(jù)隨機(jī)分配原則，將其再分為3個(gè)亞組：6個(gè)月療程組(組1，28例)、12個(gè)月療程組(組2，31例)、18個(gè)月療程組(組3，32例)。對照組入組患者92例，男48例，女44例。納入觀察組患者除痰培養(yǎng)陽性，菌型鑒定為結(jié)核分枝桿菌，藥敏試驗(yàn)證實(shí)對利福平、異煙肼同時(shí)耐藥外，還需滿足以下4個(gè)條件[5-6]:(1)在正規(guī)治療過程中痰菌持續(xù)陽性或反復(fù)陽性且病灶局限；(2)存在毀損肺、結(jié)核空洞、結(jié)核球等可引起結(jié)核病復(fù)發(fā)病灶的痰菌陰性；(3)肺結(jié)核引起支氣管胸膜瘺、膿胸、咯血等并發(fā)癥；(4)病灶相對局限，但多數(shù)MDR-PTB的病變范圍累及多肺葉、雙側(cè)，則需多肺葉為結(jié)節(jié)樣或纖維條索樣病灶。兩組患者性別、年齡、病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者入組前均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療及隨訪 根據(jù)藥敏結(jié)果，觀察組按照WHO《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010)》[7]術(shù)前進(jìn)行藥物化療2個(gè)月后手術(shù)切除病肺，手術(shù)方式與普通胸部手術(shù)的肺葉或肺段切除術(shù)相同，采用單側(cè)肺切除、肺葉切除、肺段切除、楔形切除等，術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行4～16個(gè)月化療，3個(gè)亞組分別繼續(xù)敏感藥物化療6、12、18個(gè)月)，總化療療程6～18個(gè)月。對照組依據(jù)患者的結(jié)核藥敏結(jié)果，選擇敏感藥物進(jìn)行化療。兩組服藥期間均每月隨訪1次，停藥后每3個(gè)月隨訪1次，隨訪12～24個(gè)月。

1.2.2療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察組與對照組每月進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、痰涂片檢測抗酸桿菌等檢查，每2個(gè)月行痰結(jié)核培養(yǎng)(痰培養(yǎng)陽性者予以藥敏試驗(yàn))，每3個(gè)月予以胸部CT檢查。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)治愈。標(biāo)準(zhǔn)參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010)》。(2)病情惡化。①痰涂片/痰培養(yǎng)陽性，②胸部CT提示病灶呈浸潤性改變，③空洞數(shù)量增多，④空洞面積增大，⑤出現(xiàn)并發(fā)癥、伴或不伴咯血、咳痰等癥狀加重及體質(zhì)量減輕；除具備①外，同時(shí)具備任何1項(xiàng)者符合條件。(3)病情無變化。實(shí)驗(yàn)室檢測、胸部CT檢查及患者一般情況與開始治療(觀察組與術(shù)前對比)比較無變化或病情好轉(zhuǎn)不明顯。(4)死亡。

表1 各組患者基本情況比較

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級資料采用成組設(shè)計(jì)兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1療效比較 術(shù)后隨訪兩組的治療轉(zhuǎn)歸比較，觀察組治愈率高于對照組，病情惡化率、病情無變化率、死亡率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表2。觀察組3個(gè)亞組的治愈率、病情惡化率、病情無變化率、死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.2不同停藥時(shí)間痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組內(nèi)患者在術(shù)后進(jìn)行化療后第6、9、12、15、18及24個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率高于對照組(P<0.01)。其中組1內(nèi)的患者經(jīng)過6個(gè)月療程停藥后，隨著隨訪時(shí)間延長，其痰菌陰轉(zhuǎn)率有所下降；組1在隨訪終止時(shí)有4例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率達(dá)14.3%。比較組2與組3各隨訪時(shí)間點(diǎn)的痰菌陰轉(zhuǎn)率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在術(shù)后化療的隨訪觀察中，組2及組3中均有1例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率分別為3.2%、3.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表2 觀察組與對照組患者療效比較[n(%)]

表3 觀察組各亞組患者療效比較[n(%)]

表4 觀察組各亞組與對照組不同停藥時(shí)間痰菌陰轉(zhuǎn)率比較[n(%)]

注：**P<0.01，與對照組比較

3 討 論

MDR-PTB目前已成為引起廣泛關(guān)注的嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，其形成原因主要包括藥物聯(lián)用不合理、藥物劑量不足、服藥方法不當(dāng)、治療方案選擇不合理、化療療程不足或間斷用藥、對失敗和復(fù)發(fā)的病例處理不當(dāng)及原發(fā)MDR或者XDR[9-13]。有研究表明，外科手術(shù)治療為MDR/XDR-TB患者提供了新的輔助治療，提高了患者治療療效[14]。本研究中，觀察組患者采用外科手術(shù)聯(lián)合化療藥物治療，治愈率為75.8%，與韓國研究相似(72%)，低于日本(89%)、美國(90%)的相關(guān)研究，高于北京(38.1%)、拉脫維亞(47%)及秘魯(63%)[15-20]。本研究結(jié)果表明，手術(shù)治療后聯(lián)合敏感化療藥物治療，可提高患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率，阻止病情進(jìn)展，增加患者的生存率。MDR-TB患者手術(shù)聯(lián)合術(shù)后12個(gè)月的化療與進(jìn)行長達(dá)18個(gè)月以上的單純化療相比，可明顯縮短MDR-TB患者的治療周期并提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，減輕患者的身體及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，針對MDR-TB的治療因在遵循嚴(yán)格敏感化療藥物選擇下，盡早采取手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)采用敏感藥物化療。對于MDR-PTB患者選取合適的手術(shù)時(shí)間至關(guān)重要，有研究總結(jié)經(jīng)有效化療藥物治療3個(gè)月后，痰菌數(shù)可降至最低，且病灶也盡可能局限，此時(shí)為最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[4]。外科手術(shù)切除病肺是耐藥肺結(jié)核綜合治療的重要手段之一，是化療治療的輔助治療，尤其對于空洞、毀損肺導(dǎo)致化療藥物難以到達(dá)的患者，單純化療效果差[14]。因此，在有效的抗結(jié)核治療后，把握好手術(shù)時(shí)機(jī)，盡早外科手術(shù)干預(yù)，對減少細(xì)菌載量，消除耐藥菌的寄生場所(毀損腔)有重要作用[3]。外科手術(shù)能切除耐藥結(jié)核中對藥物無反應(yīng)的毀損肺，從而降低復(fù)發(fā)率和死亡率，使治愈率達(dá)到88.5%～95.6%[21-24]?？梢娡饪剖中g(shù)對MDR-TB的治療效果明確，可以明顯增加治愈率、降低死亡率。本研究對照組部分患者發(fā)生病情惡化及死亡，可能與依從性差、年齡偏大、營養(yǎng)差、累積肺葉較多等因素有關(guān)。外科手術(shù)可降低耐藥菌載量，對于縮短耐藥治療療程具有重要作用。本研究表明，手術(shù)后聯(lián)合化療，可提升患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率，有助于減少患者的治療周期，減輕患者經(jīng)濟(jì)上和心理上的負(fù)擔(dān)，提高依從性，避免耐藥菌的產(chǎn)生，對控制耐藥結(jié)核患者病情和阻斷耐藥菌在人群中的傳播有重要意義[25]。

對于MDR-PTB患者，僅依靠手術(shù)切除病肺并不可靠，需采用手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療手段才能達(dá)到理想的效果。MDR-PTB患者的最佳治療方式是在外科手術(shù)行病肺切除的基礎(chǔ)上聯(lián)合敏感的抗結(jié)核藥物治療，并嚴(yán)密隨訪，加強(qiáng)對患者的督導(dǎo)管理，使患者保持良好的依從性。目前，使患者獲益最大的化療療程在國內(nèi)外均缺乏相關(guān)的前瞻性研究，術(shù)后普遍采用的化療療程為18～24個(gè)月，且報(bào)道病例普遍偏少。本研究顯示，觀察組3個(gè)亞組患者，術(shù)后化療療程6個(gè)月的患者治愈率及病情惡化率與化療療程12、18個(gè)月的患者比較無明顯差異，但隨著隨訪時(shí)間的延長復(fù)發(fā)率較高，不是最佳療程?；煰煶虨?2個(gè)月與18個(gè)月的患者治愈率、病情惡化率、痰菌陰轉(zhuǎn)率及復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明化療療程12個(gè)月與18個(gè)月相比，療效無明顯差異，卻縮短了6個(gè)月的化療療程，故MDR-PTB患者外科手術(shù)后化療療程宜選12個(gè)月。此外，本研究觀察組患者盡早進(jìn)行手術(shù)聯(lián)合有效化療后，其死亡率(5.5%)低于對照組(13.0%)。

綜上所述，外科手術(shù)是治療MDR-PTB的一種切實(shí)有效的手段，化療聯(lián)合手術(shù)的綜合治療較單純藥物化療效果更顯著，在有效縮短MDR-PTB化療療程的同時(shí)提高了治愈率，術(shù)后為患者選擇最佳化療療程將使患者獲益最大，具有重要的臨床意義。本研究尚有較多的不足，研究樣本量較小，MDR-PTB患者病情復(fù)雜且選擇的手術(shù)方式不同，因此需要更大樣本量的多中心研究，進(jìn)一步探索MDR-PTB的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)及化療療程。

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