徐薇，李妍，李鄰峰

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100050）

濕疹是由多種內(nèi)外因素引起的一種具有明顯滲出傾向的皮膚炎癥反應(yīng)，是皮膚科常見(jiàn)病，我國(guó)一般人群患病率約為7.5%[1]。濕疹的病因尚不明確，目前多認(rèn)為是機(jī)體內(nèi)部因素如免疫功能異常、皮膚屏障功能障礙等基礎(chǔ)上，由多種內(nèi)外因素綜合作用的結(jié)果[2]。濕疹按皮損表現(xiàn)分為急性、亞急性、慢性3種。慢性濕疹患者病變部位有浸潤(rùn)和皮膚增厚[3]，伴有劇烈瘙癢，常反復(fù)發(fā)作，經(jīng)年不愈、對(duì)患者及家屬造成嚴(yán)重的生理和心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。慢性濕疹的治療包括局部外用糖皮質(zhì)激素制劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、紫外線光療,但存在停藥后易復(fù)發(fā),長(zhǎng)期應(yīng)用可引起皮膚萎縮、繼發(fā)感染等諸多不良反應(yīng)；光療可以誘發(fā)急性不良反應(yīng)如曬傷，長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致皮膚老化或誘發(fā)黑素瘤和非黑素瘤皮膚癌[5]。系統(tǒng)治療用于重度難治性濕疹，包括糖皮質(zhì)激素，環(huán)孢霉素，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤等，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致下垂體-垂體-腎上腺抑制和Cushing綜合癥；環(huán)孢霉素可導(dǎo)致腎毒性并引起高血壓[6]，因此使用時(shí)需要嚴(yán)密監(jiān)視和短暫間歇使用。但即使如此，有些重度難治性濕疹的皮損仍很難治療。

濕包療法（Wet-wrap therapy，WWT）是一種特殊的治療方式，具體方法為外涂糖皮質(zhì)激素（TCS）和保濕潤(rùn)膚霜后，穿戴雙層敷料：內(nèi)層采用潮濕的管狀繃帶或紗布等緊貼皮膚，外層再穿一層干的敷料。WWT可以避免或減少系統(tǒng)性治療的劑量或并發(fā)癥，在國(guó)外主要應(yīng)用于治療兒童特應(yīng)性皮炎，且取得了滿意的臨床療效[7-9]，國(guó)外既往的研究表明WWT還可應(yīng)用于緩解各類皮炎、濕疹、結(jié)節(jié)性癢疹、紅皮病、銀屑病、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤等所導(dǎo)致的顯著瘙癢和干燥[10]，然而缺少治療成人慢性難治性濕疹患者的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。本研究擬評(píng)價(jià)采用WWT治療成人慢性難治性局限性濕疹的療效和安全性，旨在為重度慢性濕疹患者提供安全有效的治療新方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年6月—2018年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院皮膚科門診就診的慢性難治性限局性濕疹患者。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 典型臨床癥狀和體征符合慢性期皮損的濕疹患者：主要依據(jù)臨床診斷，參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組《濕疹診療指南（2011）》[11]、趙辨主編《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》2009[12]；皮損癥狀總積分（TSS）≥12分；皮損受累面積占5～15%的體表面積（BSA）者（按照手掌法評(píng)估，以患者手掌面積定為1%）；皮損程度為重度及以上，即按照研究者總體評(píng)價(jià)（IGA）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，IGA≥4者；外用強(qiáng)效TCS藥膏至少3個(gè)月無(wú)效者；年齡18～75歲（含18歲、75歲），男女不限；病程不限；受試者知情同意，志愿參加本項(xiàng)臨床觀察。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)鹵米松軟膏或白凡士林軟膏中任何成分過(guò)敏者；皮疹局部合并病毒、細(xì)菌或真菌感染；嚴(yán)重肝腎疾病,血液系統(tǒng)疾病,自身免疫病,慢性嚴(yán)重感染,糖尿病,精神病等；惡性腫瘤或其他可能影響正確評(píng)估療效的嚴(yán)重疾病者；面部及皮膚皺褶部位濕疹。本研究通過(guò)北京友誼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批件號(hào)2017-P2-158-01,所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 本研究為單中心前瞻性隊(duì)列研究。研究用藥為鹵米松軟膏（商品名澳能，香港澳美制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)1601508）和白凡士林膏（南昌白云藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)1601109）。

用藥方法和療程：每天晚上使用溫和的浴液沐??；皮損處外用鹵米松乳膏，按摩5 min直至完全吸收，用量采用指尖單位（FTU）：指從1個(gè)5 mm內(nèi)徑的藥膏管中擠出一段軟膏，恰好達(dá)到由食指的指端至遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)橫線間的距離長(zhǎng)度的藥量，約為0.5 g，可以供雙側(cè)手掌（2%的體表面積）均勻涂抹一遍，據(jù)此可以推算相應(yīng)皮損的用藥量，涂藥時(shí)需順著毛發(fā)方向，以免發(fā)生毛囊堵塞；涂抹白凡士林膏10～20 g；適當(dāng)口徑的管狀濕敷帶（北京銳東科技有限公司研發(fā)的敏友濕敷帶，批號(hào)201701）于熱水中浸濕，以不滴水為度，穿在皮損所在部位，見(jiàn)圖1A、B；外層再穿一套干的濕敷帶；每晚1次，10 h/次；白天皮損處涂抹白凡士林膏后穿干的濕敷帶。每日重復(fù)上述濕包治療，總療程為2周，于治療后第7天和第14天隨訪，評(píng)價(jià)療效，并記錄不良反應(yīng)。患者在試驗(yàn)期間不允許使用其他治療藥物。

圖1 患者接受WWT情況

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 主要觀察指標(biāo) 為治療第14天后與基線時(shí)比較，濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）評(píng)分[13]的下降值。EASI是用于評(píng)價(jià)頭頸、上肢、軀干及下肢4個(gè)主要體表區(qū)域濕疹的臨床體征嚴(yán)重程度及受累體表面積的復(fù)合評(píng)分,總評(píng)分范圍在0～72分。

1.3.2 次要觀察指標(biāo)包括 ①治療第7天及第14天后與基線時(shí)比較EASI的改善率。以EASI下降率表示，EASI下降率=（治療前EASI值-治療后EASI值）/治療前 EASI值×100%

②治療后第14天患者達(dá)到EASI 75，EASI 50好轉(zhuǎn)的百分比。EASI 75：（治療前EASI值-治療后EASI值）/治療前 EASI值×100%≥75%，EASI 50：（治療前EASI值-治療后 EASI值）/治療前 EASI值×100%≥50%。

③治療第7天及第14天后與基線時(shí)比較，受試者瘙癢癥狀（VAS法）的改善程度：應(yīng)用直觀模擬尺法對(duì)前24 h內(nèi)最嚴(yán)重的瘙癢癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行自我評(píng)估并記錄。0表示無(wú)瘙癢，10表示劇烈瘙癢、無(wú)法入睡，中間亦表示有不同程度的瘙癢。

④治療第7天及第14天后與基線時(shí)比較，研究者對(duì)疾病嚴(yán)重程度總體評(píng)價(jià)（IGA）的改善程度和治療成功率。IGA評(píng)分按照0～5分的6級(jí)標(biāo)準(zhǔn)在每次訪視時(shí)由研究者針對(duì)患者皮損炎癥體征進(jìn)行評(píng)估[14]。0分=清除：沒(méi)有炎癥體征；1分=幾乎清除：剛剛可見(jiàn)的紅斑及剛剛可見(jiàn)的丘疹/浸潤(rùn)；2分=輕度：輕度的紅斑及輕度的丘疹/浸潤(rùn)；3分=中度：中度的紅斑及中度的丘疹/浸潤(rùn)；4分=嚴(yán)重：嚴(yán)重的紅斑及嚴(yán)重的丘疹/浸潤(rùn)；5分=非常嚴(yán)重：非常嚴(yán)重的紅斑及非常嚴(yán)重的丘疹/浸潤(rùn)伴滲出/結(jié)痂.治療成功率定義為IGA評(píng)分降為0（清除）或1（幾乎清除）的受試者百分比，即IGA治療成功率=（IGA評(píng)為0或1受試者例數(shù)/該組受試者數(shù)）×100%。

⑤治療第7天及第14天后與基線時(shí)比較，癥狀總積分（TSS）的下降值。選定3 cm2的靶病灶作為基線測(cè)定值，以4分系統(tǒng)評(píng)估以下癥狀的嚴(yán)重程度，包括紅斑、丘疹硬結(jié)、苔蘚化、滲出/結(jié)痂和脫皮，嚴(yán)重程度從“0=無(wú)”到“3=嚴(yán)重”，TSS 最高 15 分，為以上幾項(xiàng)癥狀評(píng)分之和。TSS改善率（%）=（療前TSS積分-療后TSS積分）/療前TSS積分×100%；基愈≥90%；顯效≥60%，＜90%；好轉(zhuǎn)≥20%，＜60%；無(wú)效＜20%。

1.3.3 安全性評(píng)估 通過(guò)對(duì)患者詢問(wèn)、治療前后體檢等發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，同時(shí)對(duì)其嚴(yán)重程度按輕、中、重度進(jìn)行評(píng)價(jià)并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行因果分析。記錄對(duì)不良反應(yīng)采取的措施及轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行資料處理。計(jì)量資料以（±s）表示，經(jīng)過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)后，對(duì)治療前后EASI、VAS、IGA和TSS評(píng)分的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共有25例（男8例，女17例）受試者接受相應(yīng)的研究藥物和治療干預(yù)，全部患者完成隨訪?；颊吣挲g20～70歲，平均（40.36±18.67）歲，其中18～39歲16例，40～59歲2例，≥60歲7例；病程 10～76 個(gè)月，平均（35.32±14.5）個(gè)月；BMI 18.26～34.34，平均 22.98±3.47；IGA 為 4 者 16 例，占64%，為5者9例，占36%；發(fā)病部位累及上肢者4例，累及下肢21例；全部患者均曾外用鹵米松和/或糠酸莫米松等強(qiáng)效TCS藥膏治療3個(gè)月以上無(wú)效，部分患者還曾接受過(guò)中藥浸浴及紫外線光療。

2.2 EASI評(píng)分的改善 25例患者治療前EASI評(píng)分為（12.56±1.38），WWT治療后第7天和第14天分別為（6.74±0.76）和（4.62±1.30），見(jiàn)表 1和圖 2A；治療后評(píng)分均顯著下降，平均下降分值為（-5.82±1.54）和（-7.94±1.82），均P＜0.001，見(jiàn)表 2；治療后第7天和第14天的EASI下降率分別為（45.72±8.18）%和（62.86±11.07）%；治療后第 14天 EASI 75例數(shù)（百分比）：1例（4%），EASI50例數(shù)（百分比）：22例（88%）。臨床改善情況見(jiàn)圖3、4。

2.3 VAS評(píng)分的改善 治療前VAS評(píng)分為（7.96±0.74），WWT治療后第7天和第14天分別為（3.80±1.22）和（2.20±1.47），見(jiàn)表 1和圖 2B；治療后評(píng)分均顯著下降，平均下降分值為（-4.16±1.18）和（-5.76±1.59），均P＜0.001，見(jiàn)表 2。

表1 治療前和治療后第7天、第14天IGA、VAS、TSS、EASI評(píng)分

2.4 IGA評(píng)分的改善 治療前IGA評(píng)分為（4.36±0.49），WWT治療后第7天和第14天分別為（2.88±0.53）和（1.28±0.74），見(jiàn)表 1和圖 2C；治療后評(píng)分均顯著下降，平均下降分值為（-1.48±0.92）和（-3.08±0.86），均P＜0.001，見(jiàn)表 2；18例 IGA 治療成功，IGA治療成功率為72%。

2.5 TSS評(píng)分的改善 治療前TSS評(píng)分為（12.08±1.53），WWT治療后第7天和第14天分別為（5.68±1.49）和（4.24±1.59），見(jiàn)表1和圖 2D；治療后評(píng)分均顯著下降，平均下降分值為（-6.40±0.87）和（-7.84±1.31），均P＜0.001，見(jiàn)表2；25例患者中21例（占84%）顯效，即TSS改善率≥60%。

圖2 WWT的有效性評(píng)估

表2 治療后第7天和第14天EASI、VAS、IGA、TSS評(píng)分的改善情況

2.6 不良反應(yīng) 25例患者在治療過(guò)程中有11例因潮濕引起不適，但尚可忍受，未影響治療，去除潮濕繃帶涂抹潤(rùn)膚霜后不適消失。無(wú)患者在WWT治療過(guò)程中或治療后出現(xiàn)瘙癢、刺痛或皮損加重；無(wú)患者發(fā)生傳染性軟疣、膿皰瘡等病毒、真菌或細(xì)菌感染。

3 討論

遠(yuǎn)在古巴比倫和古埃及時(shí)人們就發(fā)現(xiàn)采用油和蜂蜜制成敷料產(chǎn)成濕潤(rùn)的環(huán)境，有利于皮膚傷口愈合。美國(guó)梅奧診所從1930年開(kāi)始使用WWT，1970年在英國(guó)開(kāi)始首次將WWT用于治療兒童特應(yīng)性皮炎（AD），并有小樣本病例報(bào)道,隨后德國(guó)慕尼黑、漢堡以及荷蘭鹿特丹等歐洲國(guó)家醫(yī)生相繼開(kāi)始使用WWT，并報(bào)告了良好的療效，目前認(rèn)為WWT是一種安全有效的治療嚴(yán)重兒童AD的技術(shù)[15]。歐洲特應(yīng)性皮炎工作組/歐洲皮膚性病協(xié)會(huì)（ETFAD/EADV）濕疹工作組制定AD指南中推薦WWT用于治療兒童和成人中重度AD和急性滲出性濕疹[6]。

圖3 WWT前和治療后7天、第14天后皮損的照片對(duì)比

圖4 WWT前和治療后第7天后皮損的照片對(duì)比

WWT的作用機(jī)制主要為內(nèi)層潮濕的敷料通過(guò)增加表皮的含水量，減少經(jīng)皮水分流失，增加板層狀體的釋放，恢復(fù)細(xì)胞間脂質(zhì)層狀結(jié)構(gòu)，達(dá)到修復(fù)表皮屏障的目的[16]；敷料的包裹作為一層機(jī)械保護(hù)屏障可以保護(hù)皮膚避免搔抓，終止“瘙癢-搔抓”的惡性循環(huán)；潮濕皮膚通過(guò)水分蒸發(fā)使皮膚表面降溫和血管收縮，從而減輕炎癥；另外封閉的環(huán)境可以增加局部皮膚對(duì)TCS藥膏的吸收和避免外界變應(yīng)原的刺激[17]。Oranje等[18]觀察了采用0.03%他克莫司和0.017%丙酸氟替卡松WWT治療APOC1轉(zhuǎn)基因特應(yīng)性皮炎小鼠模型，發(fā)現(xiàn)WWT可顯著改善AD小鼠的經(jīng)皮水份丟失和表皮厚度，進(jìn)一步揭示了WWT的治療機(jī)制。

WWT采用的外用藥、敷料種類和治療頻率及時(shí)間各文獻(xiàn)報(bào)道不一。外用藥可根據(jù)不同的皮損部位和嚴(yán)重程度選擇合適強(qiáng)度TCS藥膏，頭面部還可以使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，潤(rùn)膚劑可以單獨(dú)使用，也可以配合TCS使用[7]。關(guān)于敷料種類，最初的報(bào)道多為紗布和緊身睡衣，2004年起出現(xiàn)Tubifast彈力管狀棉質(zhì)繃帶，這種繃帶具有良好的吸水保濕性，并具彈性，穿著后不影響活動(dòng)，在國(guó)際上廣泛應(yīng)用[15]。WWT的療程通常為療程2～14 d，其中7 d最常見(jiàn)，3～24 h/d，每2 h重新浸濕里層敷料，嚴(yán)重患者可以每周數(shù)次用于維持治療[19]。

美國(guó)梅奧診所的Bingham等[10]于2009年的一項(xiàng)回顧性研究，觀察了過(guò)去3年中因瘙癢性皮膚病住院的15～95歲的391例患者，共54個(gè)不同的診斷，其中各類患皮炎156例（39.8%）、特應(yīng)性皮炎48例（12.3%）、紅皮病 48例（12.3%）、銀屑病 24例（6.1%），經(jīng)過(guò)24 h的WWT后，94%的患者瘙癢有不同程度的改善和進(jìn)步，同時(shí)展示了1例慢性難治性毀損性足部濕疹的患者采用0.1%曲安奈德WWT后成功的照片。這提示筆者WWT可以應(yīng)用于慢性難治性局限性濕疹。

筆者的研究對(duì)25例難治性局限性濕疹患者（IGA≥4，TSS≥10，且外用強(qiáng)效TCS至少3個(gè)月無(wú)效），在單純外用TCS及潤(rùn)膚劑治療基礎(chǔ)上采用WWT治療，全部患者均未合并其他任何治療，取得了顯著療效。為了加強(qiáng)療效，減輕患者不適，增加患者的順應(yīng)性，筆者采用了每晚外用鹵米松乳膏和白凡士林膏WWT，10 h/次，而白天使用白凡士林膏和干的濕敷帶，連續(xù)14 d。盡管治療濕疹的新藥不斷出現(xiàn)，外用TCS仍然是濕疹治療的主要藥物。Brunner等[20]進(jìn)行了外用TCS治療中重度特應(yīng)性皮炎（AD）的研究分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)16周治療，AD患者皮損內(nèi) IL-13、IL-22、CCL17、keratin 16 和 loricrin表達(dá)水平正?；?，提示外用TCS治療可以有效改善AD患者皮膚局部免疫和屏障反應(yīng)。筆者既往研究發(fā)現(xiàn)采用鹵米松乳膏治療慢性泛發(fā)性濕疹快速、有效，外用鹵米松乳膏每日總量15 g連用14 d不會(huì)對(duì)患者內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平產(chǎn)生影響[21]。凡士林是AD治療的常用保濕劑，研究發(fā)現(xiàn)凡士林對(duì)調(diào)節(jié)AD局部免疫反應(yīng)有益，表達(dá)譜研究發(fā)現(xiàn)，凡士林治療可以上調(diào)皮膚內(nèi)抗微生物肽（AMPs）和關(guān)鍵屏障蛋白（filaggrin和loricrin）水平，增加角質(zhì)層厚度和減少T細(xì)胞浸潤(rùn)[23]。敷料帶筆者選用了北京銳東科技有限公司研發(fā)的“敏友濕敷帶”，此濕敷帶與Tubifast彈力管狀棉質(zhì)繃帶類似，采用輕質(zhì)透氣性纖維制造的帶有顏色代碼的系列繃帶，不同顏色代表不同的管徑，適用于不同的部位，主要成分為氨綸、粘膠纖維植物纖維和聚酰胺，具有安全舒適無(wú)刺激、韌性好、摩擦小、易吸水等特點(diǎn)，可以多向拉伸，包括徑向、縱向和對(duì)角線拉伸，見(jiàn)圖1A、B。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，筆者選擇的25例患者，既往經(jīng)過(guò)多種治療無(wú)效，入組時(shí)病程長(zhǎng)，病情嚴(yán)重，多數(shù)患者已經(jīng)失去治療的信心，經(jīng)過(guò)WWT治療后EASI和TSS評(píng)分均有顯著改善，EASI 50成功的例數(shù)為22例，百分比達(dá)到88%，TSS治療有效率為84%，證明WWT可以明顯緩解濕疹的臨床嚴(yán)重程度，減輕紅斑、丘疹（或）水腫、滲出（或）結(jié)痂、表皮剝脫、苔蘚化及皮膚干燥；VAS評(píng)分顯著下降，表明WWT止癢效果顯著，進(jìn)而改善了患者的睡眠；IGA治療成功率為72%，表明疾病嚴(yán)重程度總體評(píng)價(jià)好轉(zhuǎn)。

WWT的不良反應(yīng)很少且輕微，最常見(jiàn)的是由于繃帶包裹造成行動(dòng)不便，由于潮濕的敷料而顫抖，這可通過(guò)控制水溫和蓋棉被來(lái)避免；其他可能的不良反應(yīng)是毛囊炎，可以通過(guò)外用藥物時(shí)順毛發(fā)生長(zhǎng)的方向涂抹以降低感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；嚴(yán)重并發(fā)癥包括假單胞菌的皮膚感染，是由于人為造成的潮濕環(huán)境所致，但很罕見(jiàn)。此外膿皰瘡、癤腫、單純皰疹、傳染性軟疣等病例也有散發(fā)報(bào)道。González等[19]采用隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析發(fā)現(xiàn)WWT并無(wú)發(fā)生不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)。本文25例患者中11例有因潮濕引起不適，去除潮濕繃帶后不適消失，白天采用干的濕敷帶，無(wú)明顯不適，無(wú)繼發(fā)感染發(fā)生。

本研究屬于初步探討，故樣本量較少。只有少量患者進(jìn)行了皮膚生理功能，包括皮膚角質(zhì)層含水量（WCSC）、表皮失水量（TEWL）及皮膚油脂（SC）的測(cè)定，不足以完成統(tǒng)計(jì)。另外筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)部分患者單純使用潤(rùn)膚劑進(jìn)行WWT亦取得了良好的療效，筆者還發(fā)現(xiàn)WWT治療結(jié)節(jié)性癢疹、銀屑病、紅皮病等均有很好的療效，這些都需要進(jìn)一步完善和總結(jié)。

綜上所述，筆者認(rèn)為WWT是一種治療成人重度難治性限局性濕疹的安全有效方法。優(yōu)點(diǎn)包括快速起效，降低濕疹的臨床嚴(yán)重程度，減少瘙癢，同時(shí)減少系統(tǒng)治療的潛在危險(xiǎn)。在使用中應(yīng)注意短程、間歇使用，伴有感染者慎用。筆者相信WWT是治療成人重度難治性限局性濕疹的新方法，值得臨床推廣。

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