朱云龍 唐 杰 肖偉洪 丁海新*

(1.江西科技師范大學有機功能分子研究所，江西 南昌 330013；2.江西省有機功能分子重點實驗室，江西 南昌 330013)

異核苷是一類新型的核苷類似物，是天然核苷的堿基位移到糖環(huán)的2′或3′位，由于沒有天然核苷那樣的縮醛結構，因而具有較好的耐酸和耐酶解穩(wěn)定性。這種獨特的性質及與天然核苷結構的相似性使得異核苷具有重要的研究價值和潛在的應用前景[1-3]。已有的研究結果表明一些異核苷具有較強的抗病毒活性[4-5]，如D-1′-脫氧-2′-異腺苷對單純皰疹病毒HSV-1、HSV-2具有良好的抑菌活性[6]，L-1′，3′-雙脫氧-2′-異腺苷能夠有效抑制HIV活性[7]。異核苷化合物由于其糖苷鍵位置從反應活性活潑的C-1位轉移到反應活性較低的C-2位，使其合成難度加大。因此，如何簡潔、高效地合成該類化合物從而促進其生物學研究是亟需解決的問題。

本文以四乙酰核糖為原料，經過四步反應得到糖基前體3，5-O-二芐基-1-脫氧-D-核糖(圖1)，通過對2位離去基團和反應條件的優(yōu)化，最后經7步反應以55.4%的總產率得到D-腺嘌呤異核苷，操作簡便，易于分離，產率高，較之前的反應效果具有明顯的改善。

反應條件：a)I2，CH3COCH3，r.t.，3h；b)K2CO3，MeOH，r.t.，2h，85%；c)NaH，BrBn，DMF，r.t.，4h，98%；d)Et3SiH，TMSOTf，DCM，r.t.，4h，80%；e)MsCl，Et3N，CH2Cl2，r.t.，4h，98%；f)Adenosine，K2CO3，18-Crown-6，DMF，110℃，10h，85%；g)BCl3，CH2Cl2，-20℃，10h，98%.圖1 D-1′-脫氧-2′-異腺苷的合成路線

一、實驗部分

(一)主要試劑和儀器

DMF、二氯甲烷、THF等溶劑均直接采購于北京東方龍順試劑公司，實驗所用柱層析硅膠(200-300目)采購自青島海洋化工廠，薄層硅膠板(GF254)采購于煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司，其他的試劑均采購于北京伊諾凱試劑公司。

核磁共振譜采用Bruker AV400型核磁共振儀，氘代氯仿和氘代二甲基亞砜為溶劑，TMS為內標，熔點測定采用X-4數(shù)字顯示顯微熔點測定儀，旋光測定采用Autopol IV-T A21200-T 型高精度全自動數(shù)字式旋光儀，高分辨數(shù)據測定采用Amazon SL型離子阱電噴霧質譜儀。

(二)實驗步驟

1、1，2-O-亞異丙基-D-核糖(3)的合成

將β-D-四乙酰核糖1(10.0g，31.4mmol)加入到丙酮(100mL)中并使其溶解，并常溫下加入碘(0.5g，2mmol)，抽真空，充氬氣保護，室溫下反應3h，TLC確定反應完全后，加入50mL的NaS2O3(3g，19mmol)溶液來淬滅反應，減壓蒸去溶劑，加入蒸餾水(200mL)，使用二氯甲烷(200mL ×3)進行萃取，合并有機相，分別用飽和的碳酸氫鈉溶液(200mL)和飽和的食鹽水(200mL)洗，有機相減壓旋干，剩余物溶解在甲醇(100mL)中，加入K2CO3(0.5g，3.6mmol)，室溫下攪拌2h，TLC確定反應完全后，減壓旋干，剩余物進行柱層析純化，最后得到白色固體5.1g，兩步產率為85%。m.p.89-91℃，[α]=+62.3(c 0.1，CH3OH)。

1H NMR(400 MHz，DMSO)δ 5.64(d，J=3.7 Hz，1H)，4.97(d，J=6.7 Hz，1H)，4.64(t，J=5.7 Hz，1H)，4.43(t，J=3.9 Hz，1H)，3.77-3.57(m，3H)，3.43-3.36(m，1H)，1.43(s，3H)，1.26(s，3H).

13C NMR(101 MHz，DMSO)δ 111.7，103.8，80.8，79.6，71.0，60.7，27.1，26.9.

HRMS(ESI+)：m/z calcd for：C8H14O5[M+Na]+：217.0733，found：217.0733.

3、3，5-O-二芐基-1，2-O-亞異丙基-D-核糖(4)的合成

將上步得到的1，2-O-亞異丙基-D-核糖(20.0g，105.2mmol)加入到DMF中，冰浴0.5h后加入NaH(12.7g(含60%，315.5mmol)，室溫反應2h后，再重新冰浴0.5h后緩慢滴加芐溴(39.6g，231.3mmol)，室溫下繼續(xù)反應6h。TLC確定反應完全后，加入冰水(200mL)淬滅，用二氯甲烷進行萃取(250mL ×3)，合并有機相用飽和的食鹽水(200mL)洗，減壓旋干，剩余物進行柱層析，得到淡黃色油狀液體38.3g產率為98%。[α]=+57.7(c 0.1，CH2Cl2)。

1H NMR(400 MHz，DMSO)δ 7.44-7.19(m，10H)，5.73(d，J=3.7 Hz，1H)，4.71(t，J=4.1 Hz，1H)，4.65(d，J=11.9 Hz，1H)，4.53-4.42(m，1H)，4.00(ddd，J=9.1，5.0，1.9 Hz，1H)，3.74(dd，J=9.2，4.4 Hz，1H)，3.65(dd，J=11.2，1.9 Hz，1H)，3.47(ddd，J=12.1，9.1，5.1 Hz，1H)，1.45(s，1H)，1.29(s，1H).

13C NMR(101 MHz，DMSO)δ 138.7，138.4，128.7，128.7，128.1，128.0，127.9，112.2，104.3，77.9，77.8，76.9，72.8，71.4，69.2，27.1，26.9.

HRMS(ESI+)：m/z calcd for：C22H26O5[M+Na]+：393.1673，found：393.1672.

4、3，5-O-二芐基-1-脫氧-D-核糖的(5)合成

將3，5-O-二芐基-1，2-O-亞異丙基-D-核糖(10.0g，27mmol)加入到精制的二氯甲烷(200mL)中并使其溶解，加入三乙基硅烷(15.7g，134.98mmol)，冰浴的條件下緩慢滴入TMSOTf(12g，53.99mmol)，室溫下反應4h，TLC確定反應完全后，加入冰水(200mL)淬滅，用二氯甲烷(100mL ×3)進行萃取，合并有機相分別用飽和的碳酸氫鈉溶液(150mL)和飽和的食鹽水(150mL)，減壓旋干，剩余物進行柱層析，得到淡黃色油狀液體6.8g，產率為80.1%。[α]=+47.6(c 0.1，CH2Cl2)。

1H NMR(400 MHz，DMSO)δ 7.42-7.08(m，10H)，4.92(d，J=5.3 Hz，1H)，4.69(d，J=12.0 Hz，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.26-4.17(m，1H)，3.94(d，J=7.1 Hz，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.61(dd，J=9.2，3.1 Hz，1H)，3.54(dd，J=10.7，2.7 Hz，1H)，3.44(dd，J=10.7，5.2 Hz，1H).

13C NMR(101 MHz，DMSO)δ 138.9，138.8，128.7，128.6，128.1，127.9，127.8，79.9，79.8，73.3，72.8，71.4，71.0，69.3.

HRMS(ESI+)：m/z calcd for：C19H26O4[M+Na]+：337.1410，found：337.1416.

5、3，5-O-二芐基-2-甲磺?；?1-脫氧-D-核糖(6)的合成

將3，5-O-二芐基-1-脫氧-D-核糖(10.0g，31.8mmol)加入到精制二氯甲烷中，再加入精制的三乙胺(44mL，318mmol)，抽真空，充氬氣保護，在冰浴的條件下加入甲磺酰氯(4.37g，38.2mmol)，室溫下反應4h，TLC確定反應完全后，加入冰水(100mL)淬滅，用二氯甲烷(100mL ×3)進行萃取，合并有機相分別用飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL)和飽和的食鹽水(100mL)洗，減壓旋干，剩余物進行柱層析，得到白色粉狀固體14.7g，產率為98%。m.p. 70-71℃，[α]=+92.9(c 0.1，CH2Cl2)。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.43-7.23(m，10H)，5.29(td，J=4.3，2.3 Hz，1H)，4.74(d，J=11.4 Hz，1H)，4.52(dt，J=12.0，10.9 Hz，3H)，4.24-3.99(m，4H)，3.70(dd，J=10.8，2.6 Hz，1H)，3.53(dd，J=10.8，3.8 Hz，1H)，3.05(s，3H).

13C NMR(101 MHz，CDCl3)δ 138.1，137.2，128.7，128.6，128.3，128.3，127.9，127.9，79.6，77.9，77.8，73.7，73.1，71.3，69.2，39.1.

HRMS(ESI+)：m/z calcd for：C20H24O6S[M+H]+：415.1185，found：415.1174.

6、D-3′，5′-O-二芐基-1′-脫氧-2′-核糖異腺苷(7)的合成

將3，5-O-二芐基-2-甲磺?；?1-脫氧-D-核糖(5g，12.7mmol)，腺嘌呤(3.5g，25.5mmol)，K2CO3(3.5g，25.5mmol)，18-冠醚(13.5g，51.0mmol)分別加入到精制的DMF(100mL)，抽真空，充氬氣保護，移入到110℃油浴中反應10h，TLC確定反應完全后，加入水(200mL)淬滅，用二氯甲烷(100mL ×3)進行萃取，合并有機相用水(200mL ×3)洗，再用飽和的食鹽水(100mL)洗，減壓旋干，剩余物進行柱層析，得到白色固體4.7g，產率為85%。m.p.135-136 ℃，[α]=+51.6(c 0.1，CH2Cl2)。

1H NMR(400 MHz，DMSO)δ 8.21(s，1H)，8.10(s，1H)，7.38-7.18(m，12H)，5.14(dt，J=5.9，3.0 Hz，1H)，4.72(d，J=12.0 Hz，1H)，4.57(d，J=12.0 Hz，1H)，4.52-4.40(m，2H)，4.35(dd，J=10.2，3.1 Hz，1H)，4.25-4.12(m，2H)，4.02(q，J=4.8 Hz，1H)，3.66-3.54(m，2H).

13C NMR(101 MHz，DMSO)δ 156.5，153.0，149.7，139.1，138.5，138.1，128.7，128.1，127.9，127.8，119.3，85.0，83.7，72.8，71.7，70.6，69.8，59.9.

HRMS(ESI+)：m/z calcd for：C24H25N5O3[M+Na]+：454.1855，found：454.1857.

8、D-1′-脫氧-2′-核糖異腺苷(8)的合成

將得到的3′，5′-O-二芐基-1′-脫氧-2′-核糖異腺苷(2.0g，4.6mmol)加入到精制的二氯甲烷(20mL)中，抽真空，充氬氣保護，放入低溫槽將溫度調至零下60℃，0.5h后，加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M)(18.4mL，18.4mmol)，在零下60℃反應2h后，再把低溫槽的溫度調為零下20℃，低溫反應6h，然后再向反應溶液中加入甲醇(30mL)，室溫攪拌4h，后減壓旋干，剩余物進行柱層析純化，最后得到白色固體1.14g，產率為98%。m.p. 222-224 ℃，[α]=-18.1(c 0.1，CH3OH)。

1H NMR(400 MHz，DMSO)δ 8.20(s，1H)，8.16(d，J=5.7 Hz，1H)，7.28(s，2H)，5.81(s，1H)，5.18-4.68(m，2H)，4.50-4.33(m，1H)，4.13(ddd，J=14.5，9.6，5.8 Hz，2H)，3.75-3.66(m，1H)，3.58(ddd，J=16.9，12.0，4.0 Hz，2H).

13C NMR(101 MHz，DMSO)δ 156.5，152.9，149.9，139.7，119.2，86.4，76.2，70.1，62.4，61.4.

HRMS(ESI+)：m/z calcd for：C10H14N5O3[M+H]+：252.1091，found：252.1094.

二、結果與討論

本文的關鍵在于利用親核取代反應并對反應進行不斷優(yōu)化來實現(xiàn)糖基前體和修飾堿基的偶聯(lián)，在實際的合成中發(fā)現(xiàn)，3，5-O-二芐基-2-甲磺?；?D-核糖作為糖基前體和堿基發(fā)生親核取代反應的效果很好，可以以較高產率得到預期的目標產物，反應選擇性較高，操作簡便，后處理簡單，較之前文獻報道的反應效果具有明顯的改善。

*基金項目：國家自然科學基金(No.21462019 and No.21676131)、江西省自然科學基金(20143ACB20012)。

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