鄧建華,紀志剛

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

新輔助治療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)又稱誘導化療或術前化療，以及使用靶向化學藥物，是惡性腫瘤在局部治療(手術或放療)前給予全身化療。惡性實體腫瘤是全身性疾病，即使在Ⅰ期癌仍存在微轉移灶的可能，因此需要多學科綜合治療。手術時因擠壓出血可促使癌細胞在局部種植或經(jīng)血循環(huán)、淋巴循環(huán)轉移，而手術后患者抵抗力下降，又進一步促進癌的轉移，因而如何設計和合理安排手術前后的綜合治療、減少腫瘤的復發(fā)和轉移成為重要研究熱點。

1 新輔助化療的意義

通過術前化療：①可減輕腫瘤負荷，增加手術全切除的機會，盡量把不能手術的癌灶轉變?yōu)榭汕谐陌┰?，延長患者生存期；②由于術前新輔助治療腫瘤血供保持完整，藥物可更多的到達癌灶，且可使腫瘤細胞活力降低，手術時不易播散入血；③術前治療可判斷藥物的敏感性，從切除的標本中更能客觀地評價腫瘤對藥物的反應，從而為以后的治療確定更有效的方案；④原發(fā)腫瘤可產(chǎn)生血管形成抑制物，在有效的化療前切除原發(fā)腫瘤，會促使腫瘤新血管形成，而導致微小轉移灶的生長，新輔助治療可以消滅微小轉移灶，利于減少術后的復發(fā)和轉移；⑤術前化療可以消滅大多數(shù)對化療敏感的癌細胞，剩下的耐藥細胞可以通過之后的手術治療，減少抗藥性的產(chǎn)生；⑥對因各種因素如高血壓、惡性心律失常、血液疾病、心肌梗死等而致手術延遲的患者可起到控制和治療腫瘤的作用，為擇期手術和綜合治療創(chuàng)造條件[1-2]。

2 新輔助治療方案的選擇

術前新輔助治療以2～3個周期為宜,既可達到術前新輔助治療的目的，又可不過度影響患者的體質和免疫力，從而達到最大限度減少手術并發(fā)癥的目的。同理，術前新輔助治療期間應重視對癥支持治療和輔助治療，加強圍手術期的管理，以最大限度地減少和消除化療的毒副作用，確?；颊叩纳钯|量，減少各種手術并發(fā)癥的發(fā)生[1]。

3 其他惡性腫瘤的新輔助治療

比如乳腺癌術前進行化學藥物治療，能夠縮小腫瘤范圍、提升手術保乳率、延長患者生存時間、提高患者生活質量，近些來得到廣泛研究。乳腺癌新輔助化療常用方案有：蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類，環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療(CMF、CAF、CEF、AC)，曲妥珠單抗單用或聯(lián)用蒽環(huán)、紫杉類，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合紫杉醇、表阿霉素。人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor2，HER-2)(+)者，同時聯(lián)用曲妥珠單抗療效更顯著。因此，對于不同的乳腺癌患者需選擇適合的新輔助化療方案及療程[3]。

直腸癌的新輔助放化療正在成為T3以上中低位直腸癌的金標準，生物學方面使得術中播散下降，放化療敏感性增加；功能方面增加保留括約肌的可能；手術方面使得R0切除率提高；藥物毒性方面減少了急性毒性反應的發(fā)生[4-5]。

同樣，ⅢA期非小細胞肺癌單獨手術治療失敗的主要原因是局部腫瘤復發(fā)和轉移，術前新輔助化療具有重要地位。1994年ROTH等[6]在術前用3療程CEP(CTX、VP-16、DDP)，結果術前化療組的3年、5年生存率分別為43%和36%，而單獨手術組則只有19%和15%。ROSELL等[7]的研究與ROTH相似，術前3個療程的MIP(MMC、IFO、DDP)化療，術后接受放療治療，新輔助組中位生存時間22個月，3年、5年生存率分別是20%和17%，單獨手術組中位生存時間是10個月，3年生存率5%。上述兩項研究提示新輔助化療能夠提高ⅢA期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)術后長期生存率[8]。

4 腎癌新輔助靶向藥物治療的應用

腎癌(renal cell carcinoma，RCC)占成人惡性腫瘤的2%～3%。2016年，全世界估計新發(fā)腎癌病例338400例，死亡143300例，分別占惡性腫瘤發(fā)病及死亡的2.5%和1.8%[9]。我國腎癌發(fā)病率近年來呈快速遞增趨勢，盡管35歲以下的患者少見，但35歲以上人群的發(fā)病率快速升高，至75～80歲人群達到高峰(14.7/10萬)。腎癌對化療藥物和放療均不敏感，靶向藥物治療近10年的臨床應用經(jīng)驗顯示，在特定基因突變的患者中顯示了良好的安全性和有效性[10]。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)和雷帕霉素靶蛋白(rapamycin target proteinm，mTOR)抑制劑等靶向藥物治療晚期腎癌，可有效地延長患者總生存期，對轉移灶、腎癌原發(fā)灶有較好的客觀緩解率——使病灶體積縮小[10-12]。在高危腎癌患者術前使用腎癌靶向藥物，提高手術安全性、降低手術風險成為新的臨床關注點。高危腎細胞癌指由于腫瘤的相關情況(如孤立腎腎癌、雙側腎癌、局部廣泛侵潤、Mayo3級以上的下腔靜脈癌栓、腎門腫大淋巴結等)和或患者一般狀況差，導致手術風險極高或無法耐受手術的情況。在那些術后分期升級或包膜浸潤、脈管及神經(jīng)有侵犯的的腎癌患者中則更有意義。

國內(nèi)外一些研究提示，腎細胞癌術前靶向藥物治療主要適應證為[10,13]：①高風險的雙側腎癌、孤立腎腎癌，TKI靶向藥物治療使腫瘤縮小后，行保留腎單位手術(圖1)；②高危腎癌伴副腫瘤綜合征患者，一般狀況差，暫時無法耐受手術，TKI靶向藥物治療后，一般狀況改善，再手術治療；③高危腎癌患者，因與腫瘤無關的內(nèi)科疾病無法耐受手術，TKI靶向藥物治療同時積極治療內(nèi)科疾病，一般情況改善后再手術治療。④合并癌栓的腎癌選擇應用TKI新輔助治療：為無法手術的患者再次贏得手術機會；癌栓降級，避免體外循環(huán)心臟手術；或Mayo3級瘤栓降為2級，腹腔鏡下可完成手術；降低周圍臟器血管損傷的風險；在術前提供腫瘤治療反應的信息；改變手術方式，降低風險(圖2)?？傮w上入組患者使用靶向藥物治療安全性高，療效確切，客觀反應率高，能有效控制腎癌副腫瘤綜合征，治療后無進展生存期(progression-free-survival，PFS)相對較長，治療效果出現(xiàn)早(一般最初1～2個周期)，藥物半衰期短，停藥可很快手術治療，腎癌生長緩慢，停藥期間腫瘤變化不大，不明顯增加手術并發(fā)癥[12]。但是事物有兩面性，部分患者未見顯效，甚至腫瘤負荷增加、瘤栓變長，病情惡化。

圖1雙側腎癌術前新輔助治療，腫瘤體積縮小，行腎部分切除術后達到臨床治愈

A:雙側腎實質腫瘤;B:經(jīng)過新輔助靶向藥物治療后，腫瘤體積縮小，行右側腎部分切除；C:雙側均行腎部分切除后，腎臟形態(tài)和功能幅度良好。

圖2下腔靜脈瘤栓經(jīng)靶向藥物新輔助

治療后長度縮短，直徑縮小

A:左腎腫瘤合并下腔靜脈4級瘤栓;B:開放手術切除的腎腫瘤及萎縮的瘤栓。

5 新輔助靶向藥物治療的時長及手術時機

通常TKI靶向藥物的抗血管改變及腫瘤縮小出現(xiàn)在最初的1～2個周期，根據(jù)藥物半衰期建議靶向術前輔助治療2～3個周期后盡早手術，即停藥4個半衰期，索拉非尼藥物半衰期 25～48 h，估測停藥后手術時間間隔4～8 d，舒尼替尼半衰期40～60 h，估測停藥后手術時間間隔6～10 d。建議索拉非尼停藥1周，舒尼替尼停藥2周。TKI靶向藥物術前輔助治療術中情況，出血量100～500 mL，平均260 mL，主要不良反應為Ⅰ～Ⅱ級。因此，TKI靶向藥物術前輔助治療安全，并不增加手術風險；伴副腫瘤綜合征的高危腎癌患者，術前TKI靶向藥物輔助治療可改善患者一般狀況，提高手術耐受性，增加其手術治療機會；部分高風險的孤立腎腎癌、雙側腎癌，TKI靶向藥物術前輔助治療，增加行保留腎單位手術機會[14-16]。

雙側腎癌、孤立腎腎癌以及伴有瘤栓的腎癌患者，能從新輔助靶向治療中獲益，已有研究證實[11,13]。但還有一類腎癌患者，或行腎部分切除、或行根治性手術，大約有1/3局限性腎癌最終結局為轉移性腎細胞癌，高?；颊咄ǔＴ?1～1.3 年內(nèi)復發(fā)，其復發(fā)轉移的時間點、對藥物的治療反應特征和生存結局，目前知之甚少。加拿大Calgary大學DANIE[17]的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)IMDB 數(shù)據(jù)庫中2003至2013 年 1 210例無瘤生存期大于 3 個月后發(fā)生腫瘤轉移的腎細胞癌患者，5 年后復發(fā)的有 315例(26%)。復發(fā)者多伴肉瘤樣特征，更少的透明細胞癌特征和Fuhrman 分級較高。這類高?；颊呖赡茉诮窈髮嵤┗驒z測或穿刺活檢后，術前盡早使用靶向藥物治療。

對于已經(jīng)有復發(fā)或者轉移的病灶，經(jīng)過新輔助靶向藥物治療，是寡轉移病灶的，需將原發(fā)腫瘤連同轉移灶切除，再續(xù)做輔助治療，如果術前藥物治療反應好，術后可能會有更好的預后。對于無法切除的那些復發(fā)或者轉移病灶，建議使用靶向藥物治療，會有部分患者增加減瘤手術的可切除性。另外有些患者經(jīng)過治療后初期反應良好，但逐漸產(chǎn)生獲得性耐藥，可選擇序貫TKI-mTOR-TKI，或不同TKI藥物序次使用，經(jīng)過新輔助治療提前預知。以前使用的IL-2、α-IFN免疫治療陸續(xù)退出常規(guī)治療，但晚期腎癌新近在PD-1/PD-L1 通路上取得了突破，CheckMate 025 Ⅲ期臨床研究顯示，PD-1抑制劑Nivolumab單抗較依維莫司顯著改善晚期腎透明細胞癌二三線治療的中位總生存(25.0∶19.6 個月)。同時，在 Nivolumab 治療進展后繼續(xù)給藥，14% 的患者再次出現(xiàn)客觀有效[18]。因此今后可能是術前靶向藥物治療與免疫治療聯(lián)合，給患者帶來更多的生存獲益。但是更多的臨床數(shù)據(jù)仍需進一步積累病例總結其安全性及療效。

本文中所涉及的化療相關縮寫：

CMF(環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)

CAF(環(huán)磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶)

CEF(環(huán)磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶)

AC(阿霉素、環(huán)磷酰胺)

CTX(環(huán)磷酰胺)

VP-16(依托泊苷)

DDP(順鉑)

MMC(絲裂霉素)

IFO(異環(huán)磷酰胺)

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