楊學(xué)麗 嚴(yán)興麗

煙霧病(moyamoya disease，MMD)是一組以雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及其主要側(cè)支內(nèi)膜緩慢增厚，動(dòng)脈管腔逐漸狹窄致閉塞，并伴有狹窄部位異常血管網(wǎng)形成為特征的腦底異常血管網(wǎng)病[1]。以短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、自發(fā)性顱內(nèi)出血為主要臨床表現(xiàn)?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloteinase-9，MMP-9)在體內(nèi)多種生物學(xué)進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，在受損的心血管中和炎細(xì)胞中均可以高表達(dá)[2]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF)可促進(jìn)MMP的表達(dá)，參與血管生成的生理和病理過(guò)程，促進(jìn)新生血管形成，保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)[3-4]。目前研究主要集中在VEGF與MMP-9在急性腦出血和急性腦梗死中的作用機(jī)制，鮮有VEGF與MMP-9在MMD中的發(fā)生機(jī)制文獻(xiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)檢測(cè)MMP-9與VEGF在MMD患者中的表達(dá)水平，探討成人煙霧病患者腦缺血、腦出血事件發(fā)生與MMP和VEGF表達(dá)水平的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床對(duì)象 選取2014年1月-2017年1月于本院治療的80例煙霧病患者，均≥18歲，經(jīng)臨床診斷、CT或腦血管造影確診為成人煙霧病，符合《2012年新版煙霧病指南》，排除動(dòng)脈粥樣硬化、顱內(nèi)腫瘤、頭顱外傷、自身免疫性疾病引起煙霧樣變化者。出血組34例，其中男16例，女18例，年齡29～67歲，平均年齡(44.31±5.81)歲；缺血組46例，其中男21例，女25例，年齡32～69歲，平均年齡(41.67±4.89)歲。同時(shí)選取同期在本院進(jìn)行體檢健康的60例作為對(duì)照組。3組患者在年齡、性別等臨床資料方面無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者全部自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 血清VEGF和MMP-9水平檢測(cè) 出血型煙霧病和缺血型煙霧病患者發(fā)病后第1、5、10和15 d空腹抽取肘正中靜脈血5 mL，靜置30 min，然后4 ℃﹑離心取上層血清置冰箱待測(cè)。對(duì)照組采集血清1次，方法同上。采用酶聯(lián)免疫法(enzyme-linked immunoassay，ELISA)檢測(cè)血清VEGF 和MMP-9水平，操作過(guò)程按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。比較3組患者的VEGF和MMP-9水平。根據(jù)病情進(jìn)程，分別將出血型和缺血型煙霧病患者分成好轉(zhuǎn)組和非好轉(zhuǎn)組，比較2組的VEGF和MMP-9水平。VEGF、MMP-9試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。采用美國(guó)GE公司LCE+型數(shù)字減影血管造影機(jī)進(jìn)行顱內(nèi)血管造影。按照煙霧病Suzuki分級(jí)分為6級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者的血清VEGF和MMP-9水平比較 成人煙霧病出血型和缺血型患者的VEGF和MMP-9水平均高于對(duì)照組(P<0.05)(表1)。

2.2 2組患者血清VEGF和MMP-9水平與Suzuki分級(jí)的關(guān)系 隨著Suzuki分級(jí)的增加,2組患者的VEGF和MMP-9水平也相應(yīng)增加，且有明顯差異(P<0.05)(表2)。

2.3 2組患者血清VEGF和MMP-9水平與煙霧病病情發(fā)展的關(guān)系 根據(jù)病程進(jìn)展將患者分為好轉(zhuǎn)組和非好轉(zhuǎn)組，在入院后第3 d比較2組患者血清VEGF和MMP-9水平，好轉(zhuǎn)組的血清VEGF和MMP-9水平顯著高于對(duì)照組。(表3)。

2.4 2組患者血清VEGF和MMP-9水平與煙霧病病情預(yù)后的關(guān)系 在入院后的第15 d，好轉(zhuǎn)組的血清VEGF和MMP-9水平顯著高于非好轉(zhuǎn)組(P<0.05)(表4)。

3 討 論

MMD是一種病因不明的慢性進(jìn)行性腦血管疾病，主要表現(xiàn)為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部、大腦前動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈近端進(jìn)行性狹窄或閉塞，同時(shí)伴有顱底、腦膜等一些細(xì)小血管代償性增生而形成的異常新生毛細(xì)血管網(wǎng)，造影時(shí)顯示似漂浮的煙霧[5-6]。分為管腔擴(kuò)張、管壁相對(duì)壁薄的出血型和管壁增厚伴隨管腔狹窄的缺血型[7]。

表1 3組患者的血清VEGF和MMP-9水平比較)

注:與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 2組患者血清VEGF和MMP-9水平與Suzuki分級(jí)的關(guān)系)

注：與Ⅴ級(jí)比較，*P<0.05

表3 好轉(zhuǎn)組與非好轉(zhuǎn)組患者入院后第3 d血清VEGF和MMP-9水平)

注：與非好轉(zhuǎn)組比較，*P<0.05

表4 好轉(zhuǎn)組與非好轉(zhuǎn)組患者入院后第15 d血清VEGF和MMP-9水平)

注：與非好轉(zhuǎn)組比較，*P<0.05

本研究結(jié)果顯示，成人煙霧病出血型和缺血型患者的VEGF和MMP-9水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，并且隨著病情的程度加重，VEGF和MMP-9水平相應(yīng)增高，表明腦梗死后MMP-9表達(dá)上調(diào)，破壞血腦屏障，加重腦水腫的同時(shí)增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。在缺血、缺氧狀態(tài)下VEGF 的表達(dá)較明顯，促進(jìn)新生血管形成，側(cè)支循環(huán)建立。MMP 能夠降解腦血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)成分，通過(guò)蛋白水解作用參與血腦屏障的破壞、腦水腫和腦梗死后出血等多種病理生理過(guò)程[10]。出血型主要以Ⅲ、Ⅳ級(jí)為主，異常增生的煙霧狀血管處于比較豐盛的時(shí)期[9]。VEGF和MMP-9可通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路作用于神經(jīng)細(xì)胞，調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)在腦梗死的恢復(fù)中起重要作用[11]。高巖升等人研究顯示，與健康對(duì)照組比較急性腦出血組各時(shí)點(diǎn)血清 VEGF 及 MMP-9水平均明顯增高(P<0.05)[12]，這與本研究結(jié)果一致。

本研究好轉(zhuǎn)組第3 d、第14 d的血清VEGF和MMP-9水平均低于非好轉(zhuǎn)組，提示VEGF和MPP-9對(duì)于缺血型和出血型成年煙霧病患者病情評(píng)估和近期預(yù)后判斷有一定作用。李曼等人研究顯示，與對(duì)照組比較急性腦梗死患者第1、7和14 d血清VEGF 水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，并且急性腦梗死患者大中梗死組和第1、7和第14 d VEGF水平均明顯高于小梗死組(P<0.01)[13]。張皆德研究顯示，煙霧病患者血清MMP-9水平顯著高于健康成人(P<0.05)，而同時(shí)煙霧病顱內(nèi)出血患者血清MMP-9水平顯著高于顱內(nèi)未出血患者(P<0.05)[14]。文獻(xiàn)報(bào)道，在腦梗死患者中MMP-9的表達(dá)與VEGF表達(dá)呈現(xiàn)協(xié)同關(guān)系，MMP-9隨著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展表達(dá)水平呈升高趨勢(shì)，表達(dá)水平與內(nèi)皮細(xì)胞受損程度呈現(xiàn)明顯的相關(guān)性，發(fā)生腦梗死的可能性也增加[15]。

缺血型和出血型成年煙霧病均有可能導(dǎo)致患者暫時(shí)或永久性的神經(jīng)損傷、認(rèn)知功能障礙,嚴(yán)重者甚至死亡等,對(duì)患者的日常生活質(zhì)量造成重大影響,本研究推測(cè)VEGF與MMP-9可作為煙霧病的早期篩查手段，并可用于病情評(píng)價(jià)、術(shù)后評(píng)價(jià)、預(yù)后評(píng)估及隨訪(fǎng)。

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