陳蕾，顧云峰，詹愛霞，錢定良，鄭景偉，鄭美琴

（1.溫州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 瑞安市人民醫(yī)院 檢驗科，浙江 溫州 325200；2.溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院 檢驗科，浙江 溫州 325027）

胃癌居我國惡性腫瘤發(fā)病的首位，病死率居惡性腫瘤的前列，早期診斷和治療對患者的預(yù)后至關(guān)重要。胃潰瘍作為一種癌前疾病是胃癌預(yù)防和早期診斷的關(guān)注重點，經(jīng)久不愈的慢性胃潰瘍癌變率為3.9%～14.0%[1]，但目前尚缺乏有效的公認的技術(shù)手段，內(nèi)鏡普查依從性差且費用較高，而血清胃蛋白酶原I（pepsinogen I，PG I）、胃蛋白酶原I I（pepsinogen I I，PG I I）和PG I/PG I I比值（ratio of PG I to PG I I，PGR）等血清學檢測，具有無創(chuàng)、簡便易行和花費少等優(yōu)點，被稱為“血清學活檢”[2]。本研究以溫州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院經(jīng)胃鏡檢查并作病理分析患者為研究對象，評價PG I、PG I I、PGR檢測在胃潰瘍風險篩查中的作用，對胃潰瘍高?；颊叨ㄆ谶M行胃鏡檢查以期發(fā)現(xiàn)早期癌變。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2017年2月在溫州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科因胃部不適就診的患者。納入標準：①年齡18～80歲，性別不限；②經(jīng)胃鏡及病理組織學確診為淺表性胃炎、萎縮性胃炎、胃潰瘍和胃癌的患者。排除標準：①曾接受胃部手術(shù)的患者，包括內(nèi)鏡下手術(shù)或外科手術(shù)；②有嚴重的肝、腎、心功能不全、神經(jīng)病變或精神疾患者；③入組前2周內(nèi)服用影響本研究觀察的藥物，包括質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等。共納入388例患者，其中淺表性胃炎（對照組）132例，萎縮性胃炎組168例，胃潰瘍組48例，胃癌組40例。納入研究的患者60周歲以上222例，60周歲以下166例，男性246例，女性142例。本研究取得患者的知情同意，并通過溫州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院倫理委員會審查批準。

1.2 方法

1.2.1 胃鏡檢查、活檢和病理診斷：入組的研究對象行胃鏡檢查時見胃黏膜有異常病變者，對其病變部位進行活檢取材，常規(guī)制備石蠟切片，由經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師讀片診斷。慢性胃炎的病理診斷采用直觀模擬評分法，觀察內(nèi)容包括5項組織學變化和4個分級。胃竇和胃體萎縮程度分別取大彎側(cè)和小彎側(cè)的平均值。

1.2.2 血清PG的測定：血清樣本采集前2周患者停服抑酸藥，前1 d停服胃黏膜保護劑，空腹8 h后采集血液樣本3 mL，標本凝固后分離血清，立即檢測。血清PG的測定采用PG I檢測試劑盒和PG I I檢測試劑盒[購自必歐瀚生物技術(shù)（合肥）有限公司]通過酶聯(lián)免疫法進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法分析。以病理組織學檢查結(jié)果為金標準，以淺表性胃炎為對照組，胃潰瘍組為疾病組，繪制不同血清學檢測指標的ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)判定最佳臨界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同胃黏膜病變患者血清PG比較 與對照組比，萎縮性胃炎組血清PGR下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而PG I、PG I I水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與對照組比，胃癌組血清PG I I水平升高，PGR水平下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與對照組比，胃潰瘍組血清PG I、PG I I水平明顯升高，PGR水平降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與萎縮性胃炎組比較，胃潰瘍組PG I、PG I I水平升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而PGR水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。胃潰瘍組血清PG I、PG I I、PGR與胃癌組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 ROC曲線評價血清PG I、PG I I、PGR及3項聯(lián)合檢測對胃潰瘍的診斷價值 血清PG I、PG I I、PGR及3項聯(lián)合檢測診斷胃潰瘍的AUC分別為0.688、0.704、0.627、0.709，最佳臨界值分別為164.1 μg/L、15.05 μg/L、11.76。PG I、PG I I及PGR 3項聯(lián)合檢測靈敏度和特異度分別為68.8%和65.9%，見表2及圖1。

表1 各組間血清PG I、PG I I水平及PGR比較[ M（P25，P75）]

表2 ROC曲線評價血清PG I、PG I I、PGR對胃潰瘍的診斷價值

圖1 血清PG I、PG I I、PGR及3項聯(lián)合診斷胃潰瘍的ROC曲線

3 討論

臨床隨訪和動物實驗均發(fā)現(xiàn)，潰瘍邊緣黏膜上皮在反復(fù)炎性刺激和修復(fù)的過程中時有不典型增生出現(xiàn)，證實了慢性胃潰瘍可以癌變[3]。早期胃癌在手術(shù)治療后，5年生存率可達90%～95%，但在我國超過90%的胃癌患者就診時已達中晚期，有些患者已喪失手術(shù)機會，5年生存率不到20%[4]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是降低胃癌病死率、提高患者生命質(zhì)量及預(yù)后的關(guān)鍵所在。胃潰瘍作為癌前狀態(tài)是胃癌預(yù)防和早期診斷的關(guān)注重點。目前最有效的內(nèi)鏡檢查手段依從性差且費用較高，而血清學篩查具有無創(chuàng)、簡便易行和花費少等優(yōu)點，PG（PG I、PG I I、PGR）、胃泌素-17（G-17）和Hp抗體等血清學檢測，在日本、韓國均已廣泛運用于胃癌的早期篩查，被稱為“血清學活檢”[2]。本研究顯示，胃潰瘍患者血清PG I、PG I I水平顯著高于對照組，而PGR水平顯著低于對照組。

血清PG能間接反映胃黏膜的病理改變。當胃黏膜出現(xiàn)炎癥時，PG和胃酸大量分泌，伴有黏膜毛細血管通透性增加，致使血液PG I、PG I I水平明顯升高[5]。而當胃黏膜發(fā)生萎縮時，其中的主細胞被幽門腺所取代，PG I合成減少，血清濃度隨之下降，而產(chǎn)生PG I I的細胞分布較廣，其水平相對恒定，結(jié)果導致PGR較正常者降低[4-6]。目前廣泛應(yīng)用于萎縮性胃炎及胃癌的輔助診斷及篩查[6-7]，但PG I升高的意義研究較少。同時，本研究顯示，與對照組比較，胃癌組PG I I升高，這與以往研究有差異。本研究顯示，PG I、PG I I在胃潰瘍患者中顯著高于對照組及萎縮性胃炎組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但與胃癌組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而胃潰瘍組PGR顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與萎縮性胃炎及胃癌組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。ROC曲線分析結(jié)果顯示，PG I、PG I I、PGR及3項聯(lián)合檢測診斷胃潰瘍的AUC分別為0.688、0.704、0.627、0.709，可以看出各指標均有一定診斷價值，但診斷價值不算很高，3項聯(lián)合檢測指標優(yōu)于單一檢測指標，聯(lián)合檢測靈敏度和特異度分別為68.8%和65.9%。聯(lián)合檢測PG各項指標，有望成為篩查胃潰瘍的指標，在胃鏡檢查前篩選出高危人群，降低胃鏡檢查率，并有利于發(fā)現(xiàn)早期癌變，提高患者生存率。

中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見[8-9]指出：PG I和（或）PGR下降對于萎縮性胃炎具有提示作用，國內(nèi)高發(fā)區(qū)胃癌篩查采用PG I≤70 μg/L且PGR≤7.0作為萎縮性胃炎及胃癌的高危因素。但朱春平等[10]的研究顯示PG I水平在萎縮性胃炎組、非萎縮性胃炎組及胃癌組之間差異無統(tǒng)計學意義，這與本研究結(jié)果相似。本研究顯示胃癌組PG I水平與對照組差異無統(tǒng)計學意義，與上述共識及以往大部分報道[11-14]不同，可能與本研究胃癌患者例數(shù)不足、不同地區(qū)胃癌發(fā)病率及胃癌類型差異、種群差異及各研究的不同設(shè)計等因素有關(guān)，有待收集大批量數(shù)據(jù)進一步研究確證。楊瑞生等[15]報道PG在鑒別胃癌及胃潰瘍中起重要作用，而本研究中，胃潰瘍組與胃癌組PG I I水平均較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義，但胃潰瘍組與胃癌組比較，PG I、PG I I水平差異無統(tǒng)計學意義，故PG檢測僅在一定程度上縮小了胃潰瘍及胃癌高危人群的胃鏡檢查率，仍需胃鏡檢查確診，同時需進一步研究尋找新的血清學可靠指標鑒別診斷，完善“血清活檢”篩查效能。

2007年日本學者提出PG法（ABC法）評估胃癌發(fā)生的危險度，是目前日本篩選早期胃癌的共識[16]。在我國，部分醫(yī)院已經(jīng)開展為PG、G-17的檢測，并運用于各種胃黏膜病變的診斷，但結(jié)果似不如日本相關(guān)報道。在馮慧[17]的研究中，PG及G-17對萎縮性胃炎診斷的敏感性、特異性也不及國外相關(guān)報道，本研究中胃癌組PG I水平較對照組升高，與以往報道有差異。MIKI[18]的研究為日本“ABC法”中PG的最佳臨界值的確定提供了依據(jù)，但是其對萎縮性胃炎的診斷并非病理組織學檢查，僅是依據(jù)內(nèi)窺鏡檢查。同時，國內(nèi)檢測方法為酶聯(lián)免疫分析方法，而日本為放射免疫分析法，檢測方法不同，敏感性、檢測限均有所不同。此外，地域差異、人種差異也可能影響其在中國的適用性。因此，我們需要對其最佳臨界值作進一步的優(yōu)化。而國內(nèi)研究基本見于診斷胃癌的最佳臨界值。本研究結(jié)果顯示，PG I、PG I I、PGR診斷胃潰瘍的最佳臨界值分別為164.1 μg/L、15.05 μg/L、11.76，根據(jù)ROC曲線顯示，各項指標均有診斷價值，且聯(lián)合檢測指標診斷價值更高。可見，高PG I及PG I I濃度和低PGR對胃潰瘍具有提示作用，通過計算約登指數(shù)獲悉，聯(lián)合檢測采用PG I＞165.7 μg/L、PG I I＞19.1 μg/L且PGR＜8.68作為標準時，約登指數(shù)最大，聯(lián)合檢測靈敏度和特異度分別為68.8%和65.9%，可作為篩查胃潰瘍的高危因素。

綜上所述，胃潰瘍患者血清PG I、PG I I水平顯著升高、PGR明顯降低，對胃潰瘍的診斷有一定的價值，適用于胃潰瘍高發(fā)地區(qū)及大規(guī)模人群中胃癌普查、篩選出陽性再予以胃鏡檢查等方法進一步明確診斷。但本研究數(shù)據(jù)量有限，最佳臨界值的參考價值有待搜集大樣本、多中心的數(shù)據(jù)加以支持。同時，本研究為橫斷面研究，缺乏隨訪數(shù)據(jù)，有待進一步追蹤研究。

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