■文/曹 鋒

曹鋒，華醫(yī)資本創(chuàng)始合伙人，博士，擁有豐富的醫(yī)藥領(lǐng)域知識和醫(yī)藥品牌的市場經(jīng)驗，在跨國公司成功管理10多個品牌營銷，現(xiàn)在主要研究方向集中在國內(nèi)外新興醫(yī)療技術(shù)市場轉(zhuǎn)化?；趯I(yè)的視野和嚴(yán)密的醫(yī)療投資邏輯，投資了眾多優(yōu)秀醫(yī)療項目。

全球精準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)展

自2015年美國前總統(tǒng)奧巴馬提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”后，精準(zhǔn)醫(yī)療概念迅速席卷全球，近年來更呈逐年加速趨勢，各種新技術(shù)、新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)。

基因測序的成本進(jìn)一步降低至100美元，解讀效率進(jìn)一步提升。2017年1月，基因測序行業(yè)巨頭美國Illumina公司推出全新測序儀，將個人基因組測序成本降低至100美元。同時，Illumina公司與IBM公司旗下的沃森健康（Watson Health）正式結(jié)盟，利用人工智能簡化基因組數(shù)據(jù)解讀的流程并將其標(biāo)準(zhǔn)化。雙方通過新一代測序解決方案TruSight Tumor 170幫助沒有靶點藥物可用的患者尋找治療藥物，檢測多達(dá)170個基因的變異，更快速和全面地詮釋相關(guān)數(shù)據(jù)，可以將科學(xué)家一個多星期的工作簡化到幾分鐘。

消費(fèi)級層面的基因測序市場開始正式啟動。2017年4月，美國基因測試公司23andMe針對10種疾病風(fēng)險的個人基因組服務(wù)遺傳健康風(fēng)險（Genetic Health Risk，GHR）測試成為美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個消費(fèi)級基因測序產(chǎn)品。這一許可意味著消費(fèi)者今后不再需要醫(yī)生的處方，就可以直接申請和購買23andMe公司的遺傳病檢測。只要符合FDA在安全性與有效性方面的要求，23andMe公司就能直接向消費(fèi)者出售類似的消費(fèi)級測序產(chǎn)品，而不必再次進(jìn)行上市前審查。

基于第二代測序（NGS）的腫瘤基因檢測平臺及多生物標(biāo)志物的伴隨診斷獲批。2017年11月15日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥研究中心的癌癥基因檢測分析平臺MSK-IMPACT用于腫瘤基因檢測，這是一個更加全面的癌癥測序技術(shù)，可以在多種癌癥中識別更多數(shù)量的基因突變（生物標(biāo)志物）。MSK-IMPACT可以快速檢測與癌癥相關(guān)的468個獨(dú)特基因上的所有蛋白質(zhì)編碼突變、拷貝數(shù)變異、啟動子突變以及結(jié)構(gòu)重排。不同于常規(guī)檢測，MSK-IMPACT適用于任何腫瘤類型。

2017年6月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個基于NGS技術(shù)的伴隨診斷。這個來自賽默飛公司的檢測方法Oncomine DX Target Test，可以通過分析一組基因，預(yù)測患者對3種非小細(xì)胞肺癌療法的反應(yīng)。2017年11月30日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)新一款基于NGS技術(shù)的癌癥體外診斷產(chǎn)品——F1CDx，用于檢測324個基因的遺傳變異。值得注意的是，F(xiàn)1CDx是首個可針對所有實體瘤進(jìn)行全面基因組分析的平臺，通過與之前FDA批準(zhǔn)的伴隨診斷測試相比較，F(xiàn)1CDx準(zhǔn)確率達(dá)94.6%。

以液體活檢技術(shù)為代表的腫瘤無創(chuàng)檢測逐步得到認(rèn)可。2017年6月27日，《科學(xué)美國人》與世界經(jīng)濟(jì)論壇聯(lián)合發(fā)布了2017年全球十大新興技術(shù)，液體活檢技術(shù)榮登榜首。目前，液體活檢相對成熟的方向是檢測循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。2017年8月11日，香港中文大學(xué)教授盧煜明的團(tuán)隊在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表論文，用2萬多人的臨床試驗，證明了一種無創(chuàng)篩查鼻咽癌的有效方法，敏感性達(dá)97.1%，特異性達(dá)98.6%。同時，表觀、miRNA水平的液體活檢方面的研究也獲得突破。

依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的腫瘤治療時代正式開啟。2017年5月23日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了默沙東公司的PD-1抑制劑Keytruda用于治療攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯配修復(fù)缺陷分子特征，且不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童癌癥患者。這是FDA批準(zhǔn)的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法。這次Keytruda獲批的意義，不僅在于擴(kuò)大了Keytruda的治療范圍，更在于開啟了癌癥治療的一個全新時代，首次體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)療“異病同治”的概念。

諾華制藥獲批全球首個CAR-T產(chǎn)品，免疫細(xì)胞治療進(jìn)入新時代。2017年8月31日，諾華制藥宣布，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)其突破性CAR-T療法Kymriah，治療罹患B細(xì)胞前體急性淋巴性白血病。這是在美國境內(nèi)FDA批準(zhǔn)的首款CAR-T療法。2017年 10月 19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了凱特制藥（Kite Pharma）的CAR-T療法Yescarta上市，用于治療罹患特定類型的大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。這是全球首款獲準(zhǔn)上市的針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法，也是美國第二個獲批上市的CAR-T療法。

基因療法現(xiàn)曙光，首款矯正基因缺陷的藥物L(fēng)uxturna提前獲批上市。2017年12月19日，基因療法先鋒Spark Therapeutics公司的創(chuàng)新基因療法Luxturna提前獲得FDA的批準(zhǔn)。Luxturna是首次用重組的腺相關(guān)病毒（AAV）運(yùn)輸?shù)幕虔煼?，用于矯正基因缺陷引起的視網(wǎng)膜病變的患者。此療法用AAV將健康的RPE65基因引入患者體內(nèi)，讓患者生成正常功能的蛋白來改善視力。這項批準(zhǔn)比之前預(yù)計的早一個月，即將點燃基因療法市場的熱火。

中國緊跟發(fā)展步伐

在全球精準(zhǔn)醫(yī)療取得突破性進(jìn)展的同時，中國緊跟步伐，且在細(xì)分方向上有望領(lǐng)先全球。

從測序領(lǐng)域技術(shù)壁壘較高的上游來講，富士康與華大基因兩大公司合作，聯(lián)手推動國產(chǎn)測序儀規(guī)?；瘧?yīng)用。南方科技大學(xué)賀建奎教授團(tuán)隊成功研發(fā)出具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的第三代基因測序儀GenoCare，并已經(jīng)獲得備案并批量投產(chǎn)。

在我國，液體活檢領(lǐng)域也呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢。2017年，艾德生物首個伴隨診斷ctDNA檢測試劑盒獲批，燃石醫(yī)學(xué)和海普洛斯生物等多個ctDNA診斷處于臨床階段。

從治療來講，國內(nèi)抗體藥物起步較晚，目前僅有6個國產(chǎn)單抗藥物被國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市，絕大部分單抗產(chǎn)品仍被進(jìn)口壟斷。不過，整體抗體藥的研發(fā)呈加速趨勢，截至2018年3月，CFDA已受理264個抗體藥物，其中信達(dá)和君實兩家公司的PD-1以及復(fù)宏漢霖公司的利妥昔單抗注射液已經(jīng)申請上市，另外多個單抗類似物處于Ⅲ期臨床。未來幾年，我國會有多個國產(chǎn)單抗藥物上市。

目前，精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)成為中國資本追逐的方向。據(jù)不完全統(tǒng)計，2017年精準(zhǔn)醫(yī)療方面的投資超過120億元人民幣，基因測序和靶向藥是資本布局的重點，細(xì)胞治療和基因治療也成為資本追逐的熱點。

未來的投資機(jī)會

如何把握住精準(zhǔn)醫(yī)療的趨勢和機(jī)會呢？讓我們一起看看精準(zhǔn)醫(yī)療未來可能的熱點和投資機(jī)會。

●基因測序

人工智能聯(lián)合基因數(shù)據(jù)分析、NGS在液體活檢的廣泛應(yīng)用以及第三代測序的研發(fā)成熟將推動基因測序格局的變化。測序成本下降、解讀效率提升以及技術(shù)的創(chuàng)新將推動基因測序步入快速發(fā)展軌道。預(yù)計2018年全球基因測序市場將達(dá)到117億美元，中國市場在2020年將突破百億元人民幣。

測序成本進(jìn)一步下降將急劇降低測序服務(wù)行業(yè)的進(jìn)入門檻。過去單純依賴測序服務(wù)的公司，存活將更加困難。數(shù)據(jù)庫積累、數(shù)據(jù)的有效解讀將成為基因測序領(lǐng)域的核心競爭力。針對海量的測序數(shù)據(jù)，未來人工智能將扮演重要角色，通過人工智能解讀海量的基因數(shù)據(jù)將是未來3～5年發(fā)展的重要方向。此外，測序成本降低還將大大推動NGS在液體活檢領(lǐng)域的應(yīng)用，并有望使其逐步成為主流。

盡管第三代測序有測序速度快、所需DNA量少等優(yōu)點，但也面臨錯誤率高、糾錯成本高及生物信息學(xué)分析軟件不豐富等問題，商業(yè)化應(yīng)用困難重重，預(yù)計在短時間內(nèi)難有突破。

我國在政策上對基因測序的臨床應(yīng)用加以支持和引導(dǎo)。2016年，國家發(fā)展和改革委員會印發(fā)的《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中明確提出，要實現(xiàn)基因檢測能力（含孕前、產(chǎn)前、新生兒）覆蓋出生人口50%以上。目前，在國內(nèi)由于基因測序價格仍然高昂，短時間內(nèi)進(jìn)入醫(yī)保的環(huán)境尚不成熟，但隨著基因測序成本的進(jìn)一步降低，未來幾年內(nèi)進(jìn)入醫(yī)保值得期待。

●消費(fèi)級基因檢測

中國的消費(fèi)級基因檢測市場，從規(guī)模和合規(guī)性來看，和美國有很大距離。美國領(lǐng)先的消費(fèi)級基因檢測公司的年檢測量已經(jīng)超過100萬例，我國只有10萬例左右。中國整體市場環(huán)境良莠不齊，存在質(zhì)量濫竽充數(shù)和價格虛高等諸多問題，同時對用戶的教育還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。而消費(fèi)級市場的打開，需要每一個環(huán)節(jié)的配合，無論是醫(yī)生、監(jiān)管、臨床，還是消費(fèi)者。

FDA對23andMe公司產(chǎn)品的批準(zhǔn)，將對中國市場有促進(jìn)作用，但預(yù)計還將有較長的路要走。首先，從FDA批準(zhǔn)23andMe公司的項目來看，涉及的是非?；A(chǔ)的幾個突變，還沒有達(dá)到臨床水平，需要質(zhì)量的升級。其次，批準(zhǔn)項目只是非常少的幾個乳腺癌風(fēng)險位點，眾多基因和位點沒有覆蓋到，還需要更多的基因-表型數(shù)據(jù)來做支撐。再次，中國產(chǎn)品的推出要基于中國人群數(shù)據(jù)，像這次FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品，實際上對亞洲人的參考價值很小，其檢測的突變在亞洲人群里的概率非常低。第四，國內(nèi)消費(fèi)級基因檢測的審批相信也會逐步推進(jìn)，但因為這是一個全新的技術(shù)和應(yīng)用模式，沒有現(xiàn)成的審批途徑和政策，CFDA應(yīng)該會比較謹(jǐn)慎。

在基因檢測成本快速下降、人們健康意識提升、消費(fèi)升級三個大趨勢下，消費(fèi)級基因檢測市場的成熟不再遙遠(yuǎn)。從目前來看，能夠把消費(fèi)級基因檢測產(chǎn)品做到位的公司，隨著標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的積累、用戶和規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)大，有可能制定該細(xì)分疾病領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)，價值會進(jìn)一步提升，就有機(jī)會能夠脫穎而出。同時，建立良好的產(chǎn)品用戶體驗，建立品牌也至關(guān)重要。

盡管中國消費(fèi)級基因檢測仍然處于比較早期階段，但消費(fèi)級海量的市場潛力，仍然是非常值得提前做投資布局的。

●ctDNA應(yīng)用

液體活檢CTC尚不明朗，ctDNA晚期癌癥應(yīng)用繼續(xù)值得投資，早期篩查可以提前布局。

液體活檢中的CTC由于細(xì)胞量少、純化難、培養(yǎng)難等諸多問題，標(biāo)準(zhǔn)方法沒有建立，即使是國外獲批的也寥寥可數(shù)，只有CellSearch、EpiproColon、Cobas EGFR，且存在較多問題。預(yù)計在未來幾年，CTC的技術(shù)將快速更新迭代。目前，對于CTC投資判斷尚不明朗。

ctDNA臨床已經(jīng)開始應(yīng)用，主要用在檢測腫瘤治療藥物反應(yīng)、監(jiān)測腫瘤耐藥突變、評估手術(shù)效果等方面。ctDNA被寫入了美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和中國發(fā)布的肺癌指南，組織如果無法獲取，液體活檢可以作為補(bǔ)充。到目前為止，大多數(shù)液體活檢的研究都集中在晚期、轉(zhuǎn)移性疾病的患者。對于癌癥的早期篩查，目前ctDNA仍然有較大困難。當(dāng)然，有些新的技術(shù)出現(xiàn)也非常值得關(guān)注。例如，美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校生物工程系張鹍教授團(tuán)隊發(fā)表的腫瘤ctDNA液體活檢與甲基化檢測組合，以DNA中甲基化的CpG島作為特定的檢測標(biāo)簽，不僅可以檢測癌癥，還能確定腫瘤在體內(nèi)的生長位置。這種方法為癌癥早期診斷提供了新方向，值得關(guān)注。

●伴隨診斷

未來，伴隨診斷將會有兩個發(fā)展方向：一個是打破“一種藥物對應(yīng)一種檢測”的模式，可以對多種實體瘤中的基因突變信息進(jìn)行檢測；另一個是液體活檢作為伴隨診斷的重要手段，應(yīng)用將越來越廣泛。

●靶向藥物

靶向藥物仍是熱點，未來幾年靶向藥物市場將持續(xù)增長。無論是抗體藥還是小分子靶向藥物，都是具有潛力的發(fā)展方向，各有優(yōu)劣。發(fā)現(xiàn)并針對新的靶點設(shè)計藥物才是未來發(fā)展的關(guān)鍵。除疾病直接靶點外，近兩年非?；馃岬陌邢蚰[瘤的免疫抑制抗原PD-1也揭示了不同的治療思路。目前，中國針對靶向藥物的研發(fā)取得良好進(jìn)展，但存在熱門靶點過于集中的現(xiàn)象，未來的市場競爭會很殘酷。對于初創(chuàng)型的靶向藥物研發(fā)公司，研發(fā)藥物的靶點選擇、團(tuán)隊的背景和既往的成功經(jīng)驗仍然是投資評估的重點。

●細(xì)胞治療

細(xì)胞治療的進(jìn)展令人鼓舞，但在中國真正的商業(yè)化仍需較長時間。

2017年，CAR-T治療取得了突破性的進(jìn)展，令人歡欣鼓舞。但是，我們也需要清醒地看到，目前大多數(shù)CAR-T針對的是CD19這個抗原，而CD19只表達(dá)在B淋巴細(xì)胞上，只能治療部分的血液性腫瘤，對于其他腫瘤是完全無能為力的?？傮w來講，CAR-T對于實體瘤的治療，挑戰(zhàn)依然巨大。

同時，CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的商業(yè)化道路的可行性必須考慮，患者是否有能力承擔(dān)費(fèi)用。尤其是當(dāng)前采用的集中的T細(xì)胞制造中心是否可以考慮去中心化，最好是在治療中心進(jìn)行CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)。

中國目前開展的CAR-T臨床研究數(shù)量超過120個，是全球開展最多的國家，但整個行業(yè)中真正有技術(shù)含量、完全有自有專利的公司還是寥寥可數(shù)。另外，基于細(xì)胞治療技術(shù)難點多、成本昂貴、副反應(yīng)較嚴(yán)重等因素，中國CAR-T的商業(yè)化應(yīng)用仍然有較長的路要走，在投資標(biāo)的上要謹(jǐn)慎選擇。

最后，需要提到的是基因編輯以及腫瘤疫苗，尤其是基因編輯這兩年非常的活躍，而腫瘤疫苗在經(jīng)過一段時間沉寂之后又重新進(jìn)入資本的視野。

基因編輯隨著CRISPR/Cas9出現(xiàn)，成為資本追蹤的熱點。但是，該技術(shù)仍然存在一些局限性，如“編輯范圍有限”“脫靶效應(yīng)”等。近兩年來，Cas9升級版以及MAGESTIC平臺初步證實能進(jìn)行更為精準(zhǔn)地編輯。2017年11月，美國更是進(jìn)行了首例人類活體基因編輯臨床。這些都預(yù)示著基因編輯在未來幾年將非?；钴S。但是，由于脫靶現(xiàn)象等安全原因，真正的臨床應(yīng)用還需要較長時間。腫瘤疫苗近年來研究緩慢，癌癥疫苗的臨床試驗數(shù)下降，但近期個性化的癌癥疫苗取得了令人振奮的初步結(jié)果，被認(rèn)為是治療腫瘤和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的重要方向。這兩個領(lǐng)域的發(fā)展仍有較大不確定性，因此投資布局也應(yīng)適當(dāng)謹(jǐn)慎。