■文/湯 琦

湯琦，博士，就職于上海市科學(xué)學(xué)研究所，主要從事產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新方面的研究工作。

精準(zhǔn)醫(yī)療是在基因測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)交叉應(yīng)用背景下發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念和醫(yī)療模式。它以大樣本人群基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組信息和表型數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對(duì)疾病的深層次原因進(jìn)行深度挖掘，精確尋找到疾病發(fā)生的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)同種疾病的不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確亞分類，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病和患者的個(gè)性化精準(zhǔn)治療，提高疾病診治和預(yù)防的效益。

目前全世界范圍內(nèi)，美國(guó)的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”、法國(guó)的“基因組醫(yī)療2025”、英國(guó)的“10萬人基因組計(jì)劃”、韓國(guó)的“萬人基因組計(jì)劃”、澳大利亞的“零兒童癌癥計(jì)劃”等精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃已經(jīng)獲得重大推進(jìn)。精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)在提高人類健康水平、節(jié)約醫(yī)療資源成本的同時(shí)也將帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益。根據(jù)國(guó)際市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)BBC Research的 測(cè) 算 數(shù) 據(jù)，2015—2020年全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場(chǎng)規(guī)模的年均復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到15%，相當(dāng)于同期醫(yī)藥行業(yè)增速的3～4倍。預(yù)計(jì)2020年，全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1 023億美元。由于精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)內(nèi)需巨大且邊際效應(yīng)明顯，已經(jīng)成為當(dāng)前帶動(dòng)生物醫(yī)藥總產(chǎn)值增長(zhǎng)的重要引擎。

全球市場(chǎng)格局

●歐美公司壟斷儀器與耗材市場(chǎng)

從全球市場(chǎng)來看，歐美地區(qū)在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位顯著，這和歐美地區(qū)生物醫(yī)藥企業(yè)在試劑、設(shè)備領(lǐng)域的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)密切相關(guān)。例如，作為精準(zhǔn)診斷核心和關(guān)鍵的測(cè)序儀，也是基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈上壁壘最高的部分，其市場(chǎng)基本被歐美巨頭公司占領(lǐng)。目前，全球三大測(cè)序設(shè)備龍頭企業(yè)Illumina、賽默飛和羅氏的市場(chǎng)占有率分別達(dá)到83.9%、9.9%和5.2%。此外，高端生物制品和藥品生產(chǎn)制造中涵蓋了分析、檢測(cè)、存儲(chǔ)等多個(gè)環(huán)節(jié)，賽默飛、Beckman等企業(yè)的設(shè)備和配套的試劑、耗材憑借早期介入和市場(chǎng)的認(rèn)可幾乎已經(jīng)成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)的首選。鑒于高成本和較高的技術(shù)難度，其他新興設(shè)備、試劑廠商短時(shí)間內(nèi)很難實(shí)現(xiàn)全方位突破和自主技術(shù)替代。因此，預(yù)計(jì)未來幾年，巨頭公司在精準(zhǔn)醫(yī)療上游儀器及耗材市場(chǎng)的壟斷地位還將繼續(xù)保持，歐美以外的市場(chǎng)在一段時(shí)間內(nèi)仍將面臨高成本進(jìn)口核心設(shè)備、耗材和試劑的窘境。

●中國(guó)市場(chǎng)增長(zhǎng)空間巨大

中國(guó)人口約占世界人口的1/5，在常見病和罕見病方面有足夠而豐富的樣本和巨大的潛在市場(chǎng)需求。在人口老齡化、環(huán)境污染和城市化等因素的影響下，中國(guó)已經(jīng)成為新增癌癥病例第一的國(guó)家。根據(jù)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)，中國(guó)每年新發(fā)癌癥病例約429.2萬，因癌癥死亡病例約281.4萬。同時(shí)，中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療市場(chǎng)規(guī)模正在以每年20%的速度增長(zhǎng)，已經(jīng)超出了全球的平均水平。當(dāng)前，全球基于基因測(cè)序的應(yīng)用市場(chǎng)加速增長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)基因測(cè)序市場(chǎng)表現(xiàn)尤其突出。根據(jù)市場(chǎng)調(diào)研公司MarketsandMarkets測(cè)算，中國(guó)基因測(cè)序市場(chǎng)增速為20%～25%，已經(jīng)成為全球增速最快的地區(qū)。同時(shí)，產(chǎn)業(yè)鏈中下游各個(gè)細(xì)分領(lǐng)域也呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的勢(shì)頭，國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)活力正在逐步顯現(xiàn)，目前已經(jīng)涌現(xiàn)了華大基因、中源協(xié)和、樂土精準(zhǔn)醫(yī)療、達(dá)安基因、博奧生物、碳云智能、安諾優(yōu)達(dá)、諾禾致源、藥明康德、貝瑞和康等一大批大型精準(zhǔn)醫(yī)療企業(yè)。

●巨頭公司并購(gòu)重組活躍

近年來，醫(yī)藥領(lǐng)域和跨領(lǐng)域的行業(yè)巨頭都紛紛看好精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)，通過并購(gòu)重組沿產(chǎn)業(yè)鏈橫向和縱向拓展。比較典型的公司，例如以基因測(cè)序設(shè)備起家的Illumina，通過收購(gòu)BlueGnome和Verinate Health公司，開始涉足測(cè)序服務(wù)環(huán)節(jié)，并推出了測(cè)序云平臺(tái)；2016年初宣布成立新公司Grail，開始布局腫瘤檢測(cè)。此外，自2017年開始，全球制藥巨頭紛紛看好細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)，意欲通過資本市場(chǎng)的并購(gòu)在該領(lǐng)域占領(lǐng)一席之地。2017年8月，位于美國(guó)加利福尼亞州的生物制藥巨頭吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）以119億美元的價(jià)格收購(gòu)凱特制藥（Kite Pharma），成功介入細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)。2018年1月，美國(guó)新基公司（Celgene）宣布將以90億美元收購(gòu)Juno剩余近90%的股份，憑借這一收購(gòu)迅速加入全球免疫細(xì)胞治療巨頭公司的陣營(yíng)?？梢灶A(yù)見在未來一段時(shí)間，“小公司研發(fā)+大公司并購(gòu)”或?qū)⒊蔀榫珳?zhǔn)醫(yī)療的主流商業(yè)模式。

五大投資熱點(diǎn)

●生物大數(shù)據(jù)

除了傳統(tǒng)病例分析和影像診斷數(shù)據(jù)在橫向個(gè)體和縱向時(shí)間跨度上的積累，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等“生物大數(shù)據(jù)”正在不斷豐富。繼國(guó)際千人基因組計(jì)劃和人類遺傳突變圖譜發(fā)表之后，腫瘤基因圖譜（TCGA）、DNA元件百科全書（ENCODE），以及人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃（HPP）也正陸續(xù)實(shí)施。在此基礎(chǔ)上建立的大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫和樣本庫是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要基礎(chǔ)。目前，發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)紛紛加大投入建立國(guó)家級(jí)的生物大數(shù)據(jù)中心，包括美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（NCBI）、日本DNA數(shù)據(jù)庫（DDBJ）和歐洲生物信息研究所（EBI），為精準(zhǔn)醫(yī)療積累數(shù)據(jù)資源。在美國(guó)，圍繞以基因數(shù)據(jù)為主的生物數(shù)據(jù)，已經(jīng)形成了不同的商業(yè)模式：一種是在線生物信息分析平臺(tái)，例如SevenBridges，定位于為科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)學(xué)診斷服務(wù)機(jī)構(gòu)提供生物大數(shù)據(jù)云管理和生物信息學(xué)分析工具；另一種是臨床決策支持平臺(tái)，如N-of-ONE，定位于為醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供腫瘤治療臨床決策支持。

●腫瘤基因測(cè)序

目前，體外診斷（IVD）已經(jīng)成為人類疾病預(yù)防、診斷、治療的重要環(huán)節(jié)，在“診療一體化”趨勢(shì)下，藥物、治療手段的更新推動(dòng)IVD市場(chǎng)蓬勃發(fā)展。尤其是在重大疾病的診療需求激增的前提下，腫瘤分子診斷、核酸分子診斷近期進(jìn)展顯著。2017年5月，《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志公布了全球首個(gè)萬人晚期癌癥測(cè)序結(jié)果，對(duì)癌癥診療新模式的探索具有重要意義；6月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了賽默飛公司首個(gè)基于第二代測(cè)序（NGS）的檢測(cè)方法，用于多種非小細(xì)胞肺癌新藥的NGS伴隨診斷，該方法可以有效輔助醫(yī)生快速找到治療方法；12月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了Foundation Medicine公司具有突破性的體外診斷測(cè)試產(chǎn)品FoundationOne CDx（FICDx）的上市申請(qǐng)，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)肺癌、乳腺癌、直腸癌和卵巢癌這4種癌癥相關(guān)的324個(gè)腫瘤基因編碼進(jìn)行測(cè)序和精準(zhǔn)的早期診斷。這些事件和進(jìn)展也體現(xiàn)了FDA推動(dòng)腫瘤診斷市場(chǎng)化進(jìn)程的決心。

●靶向藥物

基于跟疾病相關(guān)分子診斷依據(jù)的精準(zhǔn)藥物的研發(fā)，是目前新藥研發(fā)最活躍的領(lǐng)域之一。腫瘤靶向治療通過藥物干擾腫瘤增殖分化所需的特定分子，從而阻止腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，目前也是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。與常規(guī)化療相比，腫瘤靶向藥物安全性較高，副作用較低，能夠準(zhǔn)確消滅腫瘤細(xì)胞，阻止腫瘤進(jìn)展，延遲癌癥的復(fù)發(fā)，并且能夠減少治療對(duì)正常細(xì)胞的損害，提高患者的生命質(zhì)量。隨著腫瘤治療技術(shù)的進(jìn)步，以及對(duì)治療機(jī)理的深入探索，針對(duì)新的治療靶點(diǎn)的靶向藥物不斷涌現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011—2016年全球共有68個(gè)抗腫瘤新藥獲批上市，其中靶向藥物占80%以上。2016年，后續(xù)腫瘤藥在研管線共計(jì)631個(gè)研究項(xiàng)目處于臨床II/III期，其中近90%為靶向藥物。另外，靶向生物藥占比從2006年的21%提升至2016年的43%，有望成為未來腫瘤藥的主力。隨著后續(xù)靶向藥物的陸續(xù)獲批，未來靶向藥物占比有望繼續(xù)攀升。

●免疫細(xì)胞治療

腫瘤免疫細(xì)胞治療作為一種里程碑式的新型治療手段，突破了傳統(tǒng)手術(shù)及藥物治療在重大及難治性疾病方面的局限，為癌癥等疾病提供了全新的治療思路和途徑。當(dāng)前，非特異性免疫細(xì)胞治療的療效已經(jīng)獲得全面共識(shí)。美國(guó)、歐盟、日本等政府紛紛出臺(tái)支持政策加速免疫細(xì)胞治療的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，爭(zhēng)奪發(fā)展優(yōu)勢(shì)。尤其是2017年8月和10月諾華制藥的Kymriah和凱特制藥的兩項(xiàng)CAR-T產(chǎn)品分別獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域具有里程碑意義的事件，也標(biāo)志著全球免疫細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化階段即將到來。除了本身致力于細(xì)胞療法研究和開發(fā)的公司之外，國(guó)外制藥巨頭紛紛看好細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)，意欲通過資本市場(chǎng)的并購(gòu)占領(lǐng)一席之地。國(guó)際知名咨詢公司Technavio在其《全球細(xì)胞治療市場(chǎng)2017—2021年》報(bào)告中預(yù)測(cè)，細(xì)胞治療的全球市場(chǎng)未來5年將以23.27%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，2018年市場(chǎng)規(guī)模就將超過千億美元。

單基因檢測(cè)正在向多基因檢測(cè)方向發(fā)展（圖片來源：羅氏公司網(wǎng)站）

●基因療法

基因療法通過對(duì)變異基因進(jìn)行批量改造，讓細(xì)胞回歸正常，從而實(shí)現(xiàn)疾病的根治。新的基因組編輯技術(shù)，如ZFNs（鋅指核酸酶）、TALENs（轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶）和CRISPR-Cas9系統(tǒng)的相繼出現(xiàn)給基因治療領(lǐng)域開辟了新途徑。由于它們能操作簡(jiǎn)單、定向精準(zhǔn)且成本較低地編輯靶向位點(diǎn)，避免了傳統(tǒng)依賴同源重組、有效率低、耗時(shí)復(fù)雜等弊端，正成為新一代基因治療的寵兒。當(dāng)前，精確或定量化的新型基因操作技術(shù)、真核生物細(xì)胞的基因（組）編輯技術(shù)、在工業(yè)生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)等方面具有重要應(yīng)用價(jià)值的新型微生物基因重組技術(shù)已經(jīng)成為研發(fā)熱點(diǎn)，未來技術(shù)將向著多種基因（組）編輯手段融合、重視基因操作的效率和通量、提高易操作性、降低脫靶率和擴(kuò)大應(yīng)用范圍等方面發(fā)展。2018年1月，美國(guó)宣布將在未來6年出資1.9億美元，支持體細(xì)胞的基因編輯研究，以開發(fā)安全有效的基因編輯工具，治療更多人類疾病?？梢灶A(yù)計(jì)，“基因剪刀”將是撬動(dòng)未來千億級(jí)大市場(chǎng)的一把鑰匙。

未來趨勢(shì)

●趨勢(shì)一：聚焦節(jié)省時(shí)間和成本

目前，基因測(cè)序技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代，單基因檢測(cè)正在向多基因檢測(cè)方向發(fā)展。FDA在2017年底首次針對(duì)非特定基因、特定位點(diǎn)進(jìn)行審批，于11月15日批準(zhǔn)了紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥研究中心（MSK）用于癌癥患者468個(gè)基因檢測(cè)的癌癥基因檢測(cè)分析平臺(tái)MSK-IMPACT。兩星期后的11月30日，F(xiàn)oundation Medicine公司旗下包含324個(gè)基因的變異檢測(cè)的產(chǎn)品FoundationOne CDx（F1CDx）同時(shí)獲得FDA及醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）的批準(zhǔn)，用于泛癌癥臨床伴隨診斷，這是首款突破性的基于NGS的體外伴隨診斷產(chǎn)品。這兩個(gè)基因檢測(cè)分析平臺(tái)的獲批，成為精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的一次重要跨越，也揭示了未來基因測(cè)序正在從單基因檢測(cè)向多基因檢測(cè)方向發(fā)展。此外，在行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)壓力和患者需求的雙重驅(qū)動(dòng)下，新型生物醫(yī)藥技術(shù)和產(chǎn)品加速面世，結(jié)合大數(shù)據(jù)和人工智能工具在臨床研究/試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、藥物篩選、藥效預(yù)測(cè)及自動(dòng)化診斷方面的應(yīng)用，有望進(jìn)一步縮短研發(fā)的時(shí)間和成本。

●趨勢(shì)二：聚焦降低商業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)

在圍繞精準(zhǔn)治療的創(chuàng)新產(chǎn)品加速研發(fā)，模式創(chuàng)新不斷涌現(xiàn)并即將大規(guī)模商業(yè)化的階段，如何降低商業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)也是一項(xiàng)重要的挑戰(zhàn)。對(duì)靶向藥物來說，耐藥性問題和相關(guān)副作用目前還沒有很好的解決方案。對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品來說，目前仍存在內(nèi)源性和外源性風(fēng)險(xiǎn)因素。內(nèi)源性的風(fēng)險(xiǎn)因素是由細(xì)胞自身的生物學(xué)特性決定的，包括細(xì)胞來源（同源或者異源，患者的個(gè)體狀態(tài)）、分化狀態(tài)、擴(kuò)增能力、生存時(shí)間和細(xì)胞因子分泌等特性。外源性的風(fēng)險(xiǎn)因素包括了原料、設(shè)備、制備和運(yùn)輸過程中影響制品質(zhì)量的各類因素。這些風(fēng)險(xiǎn)會(huì)導(dǎo)致臨床療效不如預(yù)期，甚至出現(xiàn)治療的不良反應(yīng)。因此，醫(yī)藥企業(yè)未來創(chuàng)新一方面將聚焦技術(shù)層面，最大程度降低外源性風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，將加強(qiáng)內(nèi)源性因素、耐藥性及不良反應(yīng)的機(jī)制機(jī)理研究和數(shù)據(jù)積累，建立有效的臨床應(yīng)對(duì)策略，確保精準(zhǔn)醫(yī)療更加安全和有效。

中國(guó)版精準(zhǔn)醫(yī)療再加速

近年來，精準(zhǔn)醫(yī)療逐漸上升為我國(guó)的國(guó)家戰(zhàn)略，投入和監(jiān)管方面正在加速推進(jìn)。根據(jù)國(guó)家科技部的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，我國(guó)將在2030年前投入600億元人民幣用于推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展?？萍疾?016年“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點(diǎn)專項(xiàng)（實(shí)施周期為2016—2020年）正式確定了“隊(duì)列、大數(shù)據(jù)、生物標(biāo)記物、精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)治療”等多個(gè)重點(diǎn)方向，相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策和行業(yè)監(jiān)管政策也正快速跟進(jìn)。2017年4月，國(guó)家《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》發(fā)布，基因測(cè)序、免疫療法、新一代基因操作技術(shù)等被列為發(fā)展重點(diǎn)。同年6月，衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（現(xiàn)更名為衛(wèi)生健康委員會(huì)）等六部委發(fā)布了《“十三五”衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》，要求建立多層次精準(zhǔn)醫(yī)療和知識(shí)庫體系和國(guó)家生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)共享平臺(tái)，重點(diǎn)攻克新一代基因測(cè)序技術(shù)、組學(xué)研究和大數(shù)據(jù)融合分析等精準(zhǔn)醫(yī)療核心關(guān)鍵技術(shù)，開發(fā)一批重大疾病早期篩查、分子分型、個(gè)體化靶向藥物治療、靶向外科手術(shù)、療效預(yù)測(cè)及監(jiān)控等精準(zhǔn)化解決方案和支撐技術(shù)。此外，2017年底，衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布了《感染性疾病相關(guān)個(gè)體化醫(yī)學(xué)分子檢測(cè)技術(shù)指南》和《個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)微陣列基因芯片技術(shù)規(guī)范》。精準(zhǔn)醫(yī)療活動(dòng)正在逐步走向規(guī)范并且迎來快速發(fā)展期。

我國(guó)“精準(zhǔn)醫(yī)療”將圍繞開發(fā)國(guó)際領(lǐng)先的新型臨床基因診斷技術(shù)和產(chǎn)品，以期達(dá)到對(duì)癌癥患者的早期篩查、精準(zhǔn)分型、個(gè)體化用藥、療效監(jiān)控、抗藥性預(yù)測(cè)、預(yù)后追蹤等目標(biāo)，從而預(yù)計(jì)每年將使1000萬～2 000萬的腫瘤患者從中受益。從產(chǎn)業(yè)化視角來看，在當(dāng)前從早期預(yù)防診斷，到中期藥物開發(fā)，再到后端健康維護(hù)的精準(zhǔn)醫(yī)療商業(yè)化和產(chǎn)業(yè)化熱潮下，中國(guó)有必要抓住機(jī)遇，對(duì)具有潛在優(yōu)勢(shì)的精準(zhǔn)醫(yī)療研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目給予積極支持，將醫(yī)療消費(fèi)優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢(shì)，助力中國(guó)版精準(zhǔn)醫(yī)療參與全球競(jìng)爭(zhēng)。