■文/王 浩

王浩，復(fù)星醫(yī)藥數(shù)字科技創(chuàng)新部副總經(jīng)理兼星邦健康科技公司總經(jīng)理。

普遍認(rèn)為，美國前總統(tǒng)奧巴馬在2015年國情咨文里提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，將“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”或者說“精準(zhǔn)醫(yī)療”的地位提升到了前所未有的高度。事實(shí)上，無論是否有精準(zhǔn)醫(yī)療的概念，醫(yī)療發(fā)展的方向必然是精準(zhǔn)化與個(gè)體化?？萍及l(fā)展到今天，我們的許多產(chǎn)業(yè)都實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)地控制與管理，然而，我們的醫(yī)療無論是疾病的診斷還是治療都還無法做到精準(zhǔn)，即便如感冒這樣的小病，不同的醫(yī)生也會有不同的診斷結(jié)論與治療建議。《流感下的北京中年》一文甚至揭示得了小感冒的健康老人如何在知名醫(yī)院間輪轉(zhuǎn)治療最終走向死亡的悲切場景，也從未見有方法能夠?qū)⒏忻暗目祻?fù)時(shí)間從7天縮短到5天、3天乃至更短。人類與疾病的斗爭已經(jīng)取得了許多堪稱偉大的成績，但斗爭的道路只是才開始。

精準(zhǔn)醫(yī)療：疾病診斷治療發(fā)展的未來

技術(shù)的進(jìn)步推進(jìn)了疾病的精準(zhǔn)診斷與治療，聽診器、X光機(jī)、CT機(jī)、B超機(jī)、心電圖、血液檢測等種種技術(shù)的發(fā)明以及人類對疾病機(jī)理的不斷研究讓疾病的診斷逐步趨向于精準(zhǔn)，不少疾病如高血壓、糖尿病、乳腺癌、肺癌已經(jīng)能基于血液生化等指標(biāo)或者病理圖像來做出精準(zhǔn)的診斷，但仍有許多疾病的診斷做不到精準(zhǔn)。美國哈佛大學(xué)商學(xué)院教授克萊頓·克里斯坦森在《創(chuàng)新者的處方》一書里按照疾病可精準(zhǔn)診斷與治療的程度進(jìn)行過分類，從分類表里我們可以發(fā)現(xiàn)許多疾病如骨質(zhì)疏松、紅斑狼瘡、抑郁癥、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥等都還屬于直覺醫(yī)療的階段，需要依賴醫(yī)生基于癥狀與人群特征進(jìn)行診斷，醫(yī)生的教育背景、相關(guān)的人力資源供給以及他們對前沿醫(yī)學(xué)的跟進(jìn)程度在很大程度上影響了他們對于疾病的診斷水平。此外，基因技術(shù)的快速發(fā)展也推動了疾病的精準(zhǔn)診斷，基因測序技術(shù)價(jià)格的不斷降低促使其商業(yè)化成為可能，典型的例子如無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）通過基因測序技術(shù)來篩查母體內(nèi)有唐氏綜合征的胎兒。

與診斷的日趨精準(zhǔn)相比，治療的精準(zhǔn)水平要差至少一個(gè)檔，精準(zhǔn)診斷更多受醫(yī)療器械技術(shù)發(fā)展的驅(qū)動，而精準(zhǔn)治療的主要驅(qū)動力來自基因技術(shù)的發(fā)展。1985年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)第二型人類表皮生長因子（HER2）在20%～25%的乳腺癌患者中會出現(xiàn)過度表達(dá)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了藥品曲妥珠單抗（赫賽?。Ｇ字閱慰箤ER2基因檢測陽性的患者藥效十分顯著，使此類乳腺癌患者的存活率大大提高。赫賽汀是人類發(fā)明的第一個(gè)腫瘤分子靶向藥物，此后此類產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2017年底，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的靶向藥物已經(jīng)超過50種，其中比較著名的藥品有以TNF-α為靶點(diǎn)的阿達(dá)木單抗（全球藥品銷售之王修美樂），以CD20為靶點(diǎn)的利妥昔單抗（美羅華），以EGFR為靶點(diǎn)的吉非替尼（易瑞沙），以EGFR T790M突變?yōu)榘悬c(diǎn)的甲磺酸奧希替尼（泰瑞沙）等。

分子靶向藥物主要集中在腫瘤領(lǐng)域，隨著研究的深入，一些慢性病領(lǐng)域也開始出現(xiàn)基因診斷精準(zhǔn)用藥技術(shù)。在知名抗血小板凝集藥物氯吡格雷的使用上，CYP2C19基因檢測正變得愈發(fā)關(guān)鍵，針對不同CYP2C19基因突變的患者有不同的用藥推薦。數(shù)據(jù)顯示：大約42.4%的中國人屬于快代謝類型CYP2C19基因突變，服用正常劑量氯吡格雷即可；43.4%的人屬于中等代謝類型突變，需要增加劑量；14.2%的人則屬于慢代謝類型突變，需要考慮換藥。其他如他汀類藥物精準(zhǔn)用藥、華法林精準(zhǔn)用藥等都有類似的基因診斷技術(shù)出現(xiàn)。

基因技術(shù)不僅可以被用在疾病的診斷與治療上，還能更加直接地用在精準(zhǔn)藥物研發(fā)上。有數(shù)據(jù)顯示，新藥研發(fā)的平均周期已超過12年，平攤上失敗藥物的投入，平均每個(gè)創(chuàng)新藥物的研發(fā)成本已高達(dá)26億美元?；蚣夹g(shù)特別是腫瘤基因診斷技術(shù)的發(fā)展讓新藥研發(fā)的效率得以提升，結(jié)合基因數(shù)據(jù)以及診療大數(shù)據(jù)發(fā)掘其中新的有效靶點(diǎn)，識別生物標(biāo)志物提高臨床試驗(yàn)的效率等讓新藥的研發(fā)過程變得更加精準(zhǔn)。

人類對致病機(jī)理以及對治療方案不斷探索的過程就是從直覺性醫(yī)療向經(jīng)驗(yàn)性醫(yī)療終至精準(zhǔn)性醫(yī)療不斷發(fā)展的過程，從神農(nóng)嘗百草發(fā)現(xiàn)有效治療藥物到雙盲臨床試驗(yàn)到分子靶向藥物正是這種發(fā)展過程的體現(xiàn)。醫(yī)藥研發(fā)直接作用于人體，由此帶來的倫理問題等注定這個(gè)發(fā)展的過程很難如互聯(lián)網(wǎng)迭代般風(fēng)馳電掣，卻是人類醫(yī)療事業(yè)發(fā)展必往的方向。

人工智能與精準(zhǔn)醫(yī)療

人工智能是精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的加速器，深度學(xué)習(xí)技術(shù)驅(qū)動的新一輪發(fā)展的人工智能技術(shù)在醫(yī)療的各個(gè)環(huán)節(jié)都開始發(fā)揮作用。盡管時(shí)有爭議，人工智能到底應(yīng)該是人類醫(yī)生的助手還是會取代醫(yī)生，但人工智能在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)開始普及。在一二線城市的大醫(yī)院里，沒有幾套人工智能系統(tǒng)已經(jīng)是很罕見的事情。

●人工智能加速精準(zhǔn)診斷

盡管創(chuàng)新醫(yī)療器械技術(shù)的發(fā)展讓診斷變得更為精準(zhǔn)，但器械的使用以及診斷報(bào)告的解讀與分析還是主要靠醫(yī)生。以眼底疾病診斷為例，用免散瞳眼底照相機(jī)拍出來的眼底片到底反映了什么樣的疾病情況？是糖尿病性視網(wǎng)膜病變，還是年齡性黃斑病變，抑或青光眼、白內(nèi)障？疾病診斷的最后一步還是需要醫(yī)生的參與。然而，醫(yī)生的培養(yǎng)需要年限，不同年資、不同經(jīng)驗(yàn)水平醫(yī)生的診斷結(jié)果會有差別。以糖尿病性視網(wǎng)膜病變?yōu)槔珖哂邢嚓P(guān)診斷能力的醫(yī)生只有800多名，而有相關(guān)疾病的患者近4 000萬人，這些患者哪怕每年只檢查一次也不是800多名醫(yī)生能夠做到的。經(jīng)過大量標(biāo)注眼底照片深度學(xué)習(xí)的人工智能能夠復(fù)制高質(zhì)量醫(yī)生的水平來對眼底疾病進(jìn)行快速而精準(zhǔn)地診斷，迅速為市場供應(yīng)了大量的優(yōu)質(zhì)診斷資源。2018年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款使用人工智能檢測糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的醫(yī)療設(shè)備IDx-DR上市，成為首個(gè)可以提供篩查決策而無需臨床醫(yī)生對圖像或結(jié)果進(jìn)行解讀的醫(yī)療設(shè)備。類似的算法審批還將出現(xiàn)在肺癌、食管癌、乳腺癌等諸多領(lǐng)域。

人工智能之于精準(zhǔn)診斷不僅在于病理圖像的解讀，在醫(yī)療界廣泛被應(yīng)用的各種診斷量表也將受益而變得更精準(zhǔn)。以著名的弗拉明翰量表為例，它是基于年齡、性別、是否吸煙、低密度膽固醇含量、膽固醇含量等一系列指標(biāo)來判斷心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。弗拉明翰量表基于數(shù)十年跨度涉及數(shù)萬名患者的跟蹤研究分析總結(jié)而來，但在非洲人群和亞洲人群的運(yùn)用上就存在明顯的問題。例如中國冠心病發(fā)病概率低，弗拉明翰量表會高估中國人風(fēng)險(xiǎn)。人工智能基于醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)能夠?qū)?shù)百萬人的疾病數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)而給出風(fēng)險(xiǎn)評估建議，比風(fēng)險(xiǎn)評估量表更加精準(zhǔn)。

●人工智能加速精準(zhǔn)治療

2017年底，美國谷歌公司發(fā)布了一款叫作DeepVariant的程序，這個(gè)程序能夠幫助提升基因測序的質(zhì)量和準(zhǔn)確性。目前，測序技術(shù)通常采用高通量測序，通過比對高通量測序結(jié)果與人類標(biāo)準(zhǔn)參考基因組，能夠發(fā)現(xiàn)其中的變異點(diǎn)。DeepVariant采用深度學(xué)習(xí)的方法來進(jìn)行比對，其將變異點(diǎn)檢測問題轉(zhuǎn)換為圖片分類問題，創(chuàng)造性地提升了基因數(shù)據(jù)解讀的效率。在分子靶向藥物治療中，通過分子測序來確認(rèn)特定突變通常需要等待數(shù)日，類似DeepVariant技術(shù)的應(yīng)用將不斷縮短等待時(shí)間，并提升檢驗(yàn)的質(zhì)量。在這個(gè)領(lǐng)域發(fā)力更深的IBM沃森健康借助人工智能技術(shù)不僅能快速完成分子測序結(jié)果的解讀，還能夠根據(jù)結(jié)果尋找到合適的治療方案?，F(xiàn)在，IBM沃森健康已經(jīng)在國內(nèi)不少醫(yī)院落地，它能夠給出治療方案的背后是基于人工智能技術(shù)對超過2 500萬份文獻(xiàn)的閱讀。

不僅在分子靶向藥物領(lǐng)域，在放射療法領(lǐng)域，人工智能能夠幫助放射治療醫(yī)生勾畫需要進(jìn)行治療的區(qū)域并能給出腫瘤各靶區(qū)處方劑量、正常組織劑量限制。物理師在計(jì)算機(jī)輔助下計(jì)算出放療射線每個(gè)視野的最佳射束強(qiáng)度分布，使得實(shí)際在體內(nèi)形成的劑量分布與醫(yī)生的處方劑量一致。此外，在復(fù)雜疾病的治療方案上，醫(yī)生常需要做出假設(shè)并通過臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證方案的有效性，這種假設(shè)的提出通常依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，人工智能基于對大量病歷數(shù)據(jù)的學(xué)習(xí)能提出更多潛在的假說，這將拓展人類思維。

●人工智能加速精準(zhǔn)新藥研發(fā)

在新藥研發(fā)上，人工智能發(fā)揮的作用也正變得越來越大。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球聚焦“人工智能+新藥研發(fā)”的公司超過20家，這還不包括各大高校及科研院所內(nèi)的那些新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)。例如，英國BenevolentAI公司估值已高達(dá)20億美元，這家公司通過自己的AI平臺在18個(gè)月時(shí)間內(nèi)就發(fā)現(xiàn)9個(gè)新的靶點(diǎn)，研發(fā)管道里已有超過20個(gè)藥品在同步研發(fā)之中，進(jìn)展較快的藥品已經(jīng)接近Ⅱ期臨床試驗(yàn)后期。人工智能在治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、為既有藥品尋找新的適應(yīng)靶點(diǎn)、化合物篩選及優(yōu)化、藥物毒性安全性評估、晶型預(yù)測、結(jié)合臨床大數(shù)據(jù)篩選適合參與臨床試驗(yàn)的患者等領(lǐng)域都可以發(fā)揮作用。

精準(zhǔn)醫(yī)療是人類醫(yī)療技術(shù)發(fā)展的必然趨勢，如同工業(yè)自動化、無人駕駛等產(chǎn)業(yè)演化的方向一樣，醫(yī)療要做到精準(zhǔn)，就需要將更多的判斷交給機(jī)器，將更多的操作交給機(jī)器，將更多的管理交給機(jī)器，將醫(yī)生從重復(fù)性的、容易犯錯(cuò)誤的領(lǐng)域里解放出來，聚焦在更具有創(chuàng)造價(jià)值的領(lǐng)域。期待精準(zhǔn)醫(yī)療的長足發(fā)展，期待人工智能的長足發(fā)展！