■文/丁顯廷

丁顯廷，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院研究員，博士生導(dǎo)師，上海交通大學(xué)個(gè)性化醫(yī)學(xué)研究院常務(wù)副院長(zhǎng)，國(guó)家“千人計(jì)劃”青年項(xiàng)目獲得者，“求是杰出青年”獲得者。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是現(xiàn)下最火的名詞之一，它代表了新一代醫(yī)療模式和解決方案的前進(jìn)方向。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)第一次出現(xiàn)是在2011年，由美國(guó)科學(xué)院、美國(guó)工程院、美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院及美國(guó)科學(xué)委員會(huì)在《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué):構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類(lèi)體系》（Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease）中提出。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)是通過(guò)基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)大樣本人群與特定疾病類(lèi)型進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病產(chǎn)生的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病的不同狀態(tài)和過(guò)程進(jìn)行精確亞分類(lèi)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精確治療的目的，提高疾病預(yù)防與診治的效果。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是要根據(jù)每位患者的個(gè)人特征，量體裁衣式地制定個(gè)性化治療方案。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提出的背景和內(nèi)涵

2015年1月20日，美國(guó)前總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文演講中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”( Precision Medicine Initiative，PMI)，希望能夠通過(guò)繪制出人類(lèi)基因組圖譜來(lái)引領(lǐng)一個(gè)新的醫(yī)學(xué)時(shí)代，并計(jì)劃采集逾百萬(wàn)志愿者的基因信息作為研究對(duì)象。此消息引起了全世界對(duì)基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)注。我國(guó)于2015年3月成立了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家組，由國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（現(xiàn)更名為衛(wèi)生健康委員會(huì)）、科技部牽頭，論證啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)質(zhì)是“個(gè)性化醫(yī)療”，這一理念最早于20世紀(jì)70年代就已提出，但當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)科技水平有限，沒(méi)有引起學(xué)界和醫(yī)療界的重視。直到2002年“人類(lèi)基因組計(jì)劃”完成后，“個(gè)性化醫(yī)療”一詞才開(kāi)始頻繁出現(xiàn)在各種醫(yī)學(xué)期刊上，成為醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域一個(gè)值得期待的發(fā)展方向。

近年來(lái)，大規(guī)模多水平組學(xué)生物學(xué)技術(shù) (如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及表型組學(xué)等)以及計(jì)算機(jī)分析大數(shù)據(jù)工具的快速發(fā)展，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了強(qiáng)有力的技術(shù)基礎(chǔ)。臨床信息學(xué)技術(shù)的進(jìn)步如電子醫(yī)療病例等，也為獲得詳細(xì)臨床數(shù)據(jù)并對(duì)接生物學(xué)大數(shù)據(jù)提供了可能。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展對(duì)健康醫(yī)療水平的提高有巨大的促進(jìn)作用。其中，精準(zhǔn)腫瘤學(xué)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的領(lǐng)頭羊。癌癥是一類(lèi)疾病，多數(shù)癌癥隱藏著一系列突變或變異的原癌基因。腫瘤研究已從癌癥基因組的系統(tǒng)研究中獲益，這些研究揭示了癌癥基因是如何影響細(xì)胞信號(hào)、染色體、表觀調(diào)節(jié)以及代謝和譜系成熟的。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)涉及的技術(shù)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是通過(guò)對(duì)患者的個(gè)體基因組序列或其他的分子和細(xì)胞進(jìn)行分析，獲得患者的生物學(xué)信息及臨床癥狀，來(lái)選擇最合適的和最佳的治療方法。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)涉及分子診斷、成像、分析、大數(shù)據(jù)、人工智能等多方面的技術(shù)。

基因編輯技術(shù)可用于精確和高效地建立攜帶致病遺傳突變的細(xì)胞和動(dòng)物模型，繼而用于對(duì)疾病發(fā)病分子機(jī)制的深入解讀，目前經(jīng)常用到的有CRISPR/Cas基因組編輯體系。該技術(shù)可以通過(guò)高通量篩選尋找導(dǎo)致腫瘤耐藥性的突變基因，并且通過(guò)體內(nèi)靶向修改突變基因，從源頭上對(duì)疾病進(jìn)行精準(zhǔn)治療。其缺點(diǎn)是疾病基因組和疾病組織存在很大的異質(zhì)性，基因型一樣的疾病有可能疾病表型不一樣，因此無(wú)法達(dá)到個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的。

代謝組學(xué)技術(shù)可以用來(lái)檢測(cè)生命活動(dòng)調(diào)控的終端——代謝產(chǎn)物。代謝組學(xué)研究中使用的主要方法包括靶向分析、非靶向代謝物分析和代謝指紋分析。能量代謝異常是惡性腫瘤的典型特征之一，使用代謝組學(xué)方法對(duì)腫瘤代謝產(chǎn)物進(jìn)行鑒定和定量，能夠促進(jìn)針對(duì)能量代謝的抗腫瘤藥物的研發(fā)，對(duì)某些基因組學(xué)相同但表型不同的疾病有精準(zhǔn)治療的意義。然而，靶向分析只能針對(duì)有限的已知代謝物濃度，而非靶向分析中有大多數(shù)物質(zhì)不可識(shí)別，利用高分辨率質(zhì)譜進(jìn)行精確質(zhì)量測(cè)量還需要其他測(cè)試結(jié)果的證明。

生物大數(shù)據(jù)和信息庫(kù)是近年來(lái)研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。生物信息學(xué)的開(kāi)展基于大量臨床數(shù)據(jù)的采集和積累，所構(gòu)成的信息庫(kù)可以給疾病的個(gè)體化預(yù)防或治療帶來(lái)一定的指導(dǎo)?；虼髷?shù)據(jù)庫(kù)可以加速對(duì)疾病的研究，比如，研究人員通過(guò)某個(gè)基因在不同的疾病中的突變情況等，或者是將疾病基因組學(xué)和臨床結(jié)合，可以直接鑒定基因型-臨床表型相關(guān)性，選擇最佳治療方案。信息庫(kù)對(duì)疾病臨床表型和基因型鑒定有一個(gè)大致的指導(dǎo)方向，但由于個(gè)人差異或者環(huán)境因素都會(huì)影響疾病表型，因此在個(gè)體化精準(zhǔn)治療方面仍有一定局限性。

分子影像學(xué)技術(shù)是指用影像技術(shù)在活體內(nèi)進(jìn)行細(xì)胞和分子水平的測(cè)量。分子影像學(xué)特異性、靈敏度、圖像分辨率高，能提供定位、定性、定量的信息。但是，目前成熟的各種成像技術(shù)均有利弊，如PET分辨率不高，CT、MRI靈敏度不高并且多數(shù)受到需要成像探針、光學(xué)成像穿透深度限制等。

3D打印技術(shù)是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個(gè)技術(shù)手段。3D打印在治療過(guò)程中的應(yīng)用包括術(shù)前規(guī)劃、術(shù)中導(dǎo)航、假體制作以及3D生物打印。3D打印技術(shù)制造導(dǎo)航模板可以提高骨科手術(shù)的精確度，但這一技術(shù)現(xiàn)階段正處于起步期，設(shè)備、細(xì)胞、技術(shù)上還有問(wèn)題需要解決。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與人工智能的聯(lián)系

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和人工智能無(wú)疑是如今最熱的兩個(gè)研究領(lǐng)域，兩者的關(guān)系可以認(rèn)為是“高手”間的相互“論道”。兩個(gè)都是前沿的技術(shù)，在應(yīng)用上又相互滲透、相互依靠，從而使得兩個(gè)領(lǐng)域的功能可以更好地實(shí)現(xiàn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目標(biāo)是要做到針對(duì)每個(gè)獨(dú)立的個(gè)體，無(wú)論是從基因還是蛋白質(zhì)層次，能夠快速、準(zhǔn)確地找出適合個(gè)體的醫(yī)療方案；而人工智能則是基于各類(lèi)大數(shù)據(jù)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)實(shí)現(xiàn)一系列智能活動(dòng)。

人工智能首先利用醫(yī)院和個(gè)體所提供的健康大數(shù)據(jù)，通過(guò)云計(jì)算和機(jī)器學(xué)習(xí)的方式進(jìn)行大數(shù)據(jù)處理，建立醫(yī)療或者患者的數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)中包含不同患者的健康信息，醫(yī)院根據(jù)這些信息對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化治療。對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)來(lái)說(shuō)，最重要的是精準(zhǔn)，要想實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)，就必須借助人工智能、大數(shù)據(jù)等技術(shù)協(xié)助。同時(shí)，在治療過(guò)程中出現(xiàn)的診療信息也可以及時(shí)錄入患者的數(shù)據(jù)系統(tǒng)，以實(shí)時(shí)更新患者狀態(tài)，使治療更加精準(zhǔn)。

大數(shù)據(jù)本身是平淡的，但是通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、智能計(jì)算等在內(nèi)的人工智能對(duì)大數(shù)據(jù)進(jìn)行處理、預(yù)測(cè)、決策，結(jié)果將是很有意義的。以心血管疾病為例，通過(guò)實(shí)施深度學(xué)習(xí)的大數(shù)據(jù)分析，可以確定心血管疾病的基因型和表型。人工智能的應(yīng)用與精度發(fā)展醫(yī)學(xué)

案例

預(yù)測(cè)癌癥：2017年，《自然·材料》（Nature Materials）發(fā)表了一項(xiàng)成果，該研究基于大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)分析和深度機(jī)器學(xué)習(xí)，得到了用于肝癌早期篩查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)后監(jiān)測(cè)的血漿游離腫瘤DNA (ctDNA)的甲基化模型?；颊咧恍璩槿缀辽难壕涂赏瓿砂┌Y的早期篩查和預(yù)后監(jiān)測(cè)。該研究通過(guò)深度機(jī)器學(xué)習(xí)比較了715個(gè)肝癌患者和560個(gè)正常樣本的ctDNA臨床數(shù)據(jù)，從401個(gè)甲基化標(biāo)記中篩選出了10個(gè)甲基化標(biāo)記，建立了肝癌的綜合診斷模型，可用于早期腫瘤診斷，并且具有顯著優(yōu)勢(shì)的療效判斷。

個(gè)體化用藥：基因測(cè)序技術(shù)已逐步應(yīng)用于臨床指導(dǎo)個(gè)體化用藥，基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步極大地提高了臨床個(gè)體化用藥的水平。早期藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，藥物代謝酶、藥物作用靶點(diǎn)或藥物代謝相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體等編碼基因的不同，會(huì)導(dǎo)致不同人對(duì)同一種藥物代謝速度的差異。例如，對(duì)華法林用藥的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C9基因的單核苷酸多態(tài)性對(duì)華法林的用藥劑量存在顯著影響。心血管疾病患者使用華法林時(shí)，通過(guò)基因指導(dǎo)用藥能有更好療效。

免疫療法：目前，一種針對(duì)腫瘤生物標(biāo)志物的抗癌藥物已被批準(zhǔn)上市，即用于治療高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型(dMMR)實(shí)體瘤的PD-1抑制劑Keytruda。MSI-H或dMMR是腫瘤細(xì)胞中常見(jiàn)的遺傳突變，在表現(xiàn)為MSI-H/dMMR亞型的腫瘤細(xì)胞中，DNA錯(cuò)配修復(fù)功能受損，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞基因組存在大量的DNA突變，而這些腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)PD-L1配體與T細(xì)胞表面PD-1受體結(jié)合下調(diào)免疫應(yīng)答，從而避免免疫攻擊。

PD-1抑制劑正是通過(guò)阻斷MSI-H/dMMR亞型腫瘤細(xì)胞的PD-1-PD-L1系統(tǒng)來(lái)抑制適應(yīng)性免疫耐受，從而誘導(dǎo)機(jī)體自身對(duì)癌細(xì)胞免疫應(yīng)答的抗癌免疫藥物。一項(xiàng)評(píng)估了PD-1阻斷劑在12種不同腫瘤類(lèi)型（包括膽管癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃食管癌、胰腺癌、前列腺癌等）的晚期MMR缺陷型癌癥患者中的療效的研究結(jié)果表明，77%的患者疾病得到控制（包括部分緩解、完全緩解和病情穩(wěn)定），證明了Keytruda對(duì)不同組織起源的MMR缺陷型癌癥具有一定的普適性。目前，臨床上用于鑒定患者是否屬于MSI-H/dMMR亞型的技術(shù)包括遺傳學(xué)和免疫組化檢測(cè)技術(shù)。平臺(tái)將有助于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，將來(lái)，如IBM公司的認(rèn)知計(jì)算機(jī)也會(huì)成為醫(yī)療保健設(shè)施，協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行決策和預(yù)處理。許多技術(shù)公司如IBM、蘋(píng)果、谷歌等投資了大量醫(yī)療保健分析儀，用于促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。事實(shí)上，人工智能不會(huì)取代人，但人們能充分利用人工智能來(lái)產(chǎn)生假設(shè)，執(zhí)行大數(shù)據(jù)分析，優(yōu)化人工智能的應(yīng)用程序，從而走向更精密的臨床實(shí)踐。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的未來(lái)發(fā)展方向

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目前聚焦在癌癥診斷和治療領(lǐng)域，但這一領(lǐng)域的發(fā)展并不十分成熟，多數(shù)仍停留在實(shí)驗(yàn)室研究階段?？梢灶A(yù)見(jiàn)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)未來(lái)仍會(huì)在這一領(lǐng)域繼續(xù)深入。新技術(shù)的發(fā)展如代謝物成像、精準(zhǔn)分析技術(shù)，將會(huì)成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重要的支撐。研究人員通過(guò)多組學(xué)的生物標(biāo)志物尋找潛在的治療靶點(diǎn)和策略，分析復(fù)雜病情，降低臨床前研究的成本，縮短藥物研發(fā)時(shí)間，這些研究領(lǐng)域都是未來(lái)大有可為的科研和產(chǎn)業(yè)化方向。在個(gè)體化醫(yī)療領(lǐng)域，個(gè)體化藥物和給藥效果監(jiān)測(cè)是值得期待的研究方向?？纱┐髟O(shè)備對(duì)疾病表型的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)也將是未來(lái)重要的研究領(lǐng)域。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在對(duì)患者的主動(dòng)監(jiān)測(cè)上也大有可為。例如，根據(jù)患者的個(gè)體信息，可對(duì)可穿戴設(shè)備上的一些診斷和監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶岣吆徒档?。又如，針?duì)血糖的監(jiān)測(cè)或是心跳的監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)的是生理表現(xiàn)，診斷的是功能表現(xiàn)，個(gè)體之間略有差異。針對(duì)不同的個(gè)體，定制特定的設(shè)備比如手表或手環(huán)等，可以大大降低初步檢測(cè)診斷的假陽(yáng)性和假陰性。

未來(lái)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將融合大數(shù)據(jù)平臺(tái)、基因和蛋白質(zhì)等檢測(cè)平臺(tái)，同時(shí)結(jié)合臨床數(shù)據(jù)、檢測(cè)數(shù)據(jù)和分子藥物信息等數(shù)據(jù)，通過(guò)大數(shù)據(jù)技術(shù)形成新的治療方案，應(yīng)用靶向藥物等個(gè)性化治療方案，建立基因和蛋白質(zhì)分析平臺(tái)，將測(cè)序技術(shù)、芯片技術(shù)和蛋白質(zhì)技術(shù)應(yīng)用于臨床需求，實(shí)現(xiàn)基因組學(xué)、芯片技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)、分子影像技術(shù)在臨床診療中的應(yīng)用。

在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)首先是更大樣本量的數(shù)據(jù)獲取，即對(duì)大量患者和健康人的各種生理參數(shù)、基因序列、生活方式以及生活環(huán)境等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析；其次是多維度信息的融合，即結(jié)合基因和表型因素等信息，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)、診斷和治療。許多重大疾病是多基因?qū)е碌?，且受到諸多表型因素影響，諸如生活方式、體內(nèi)微生物環(huán)境和體外大氣環(huán)境等，這些因素對(duì)常見(jiàn)的慢性退行性疾病的影響更大。在臨床應(yīng)用領(lǐng)域，疾病診斷和治療方面，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向包括基因診斷、基因編輯治療、基于大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)的最優(yōu)治療方案制定以及基于藥物基因組學(xué)對(duì)藥物治療方案的進(jìn)一步優(yōu)化。