■文/高正良

高正良，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院教授，同濟(jì)大學(xué)麗豐再生醫(yī)學(xué)研究院執(zhí)行院長(zhǎng)。

21世紀(jì)伊始，人類基因組圖譜的完成標(biāo)志著生命科學(xué)新時(shí)代和醫(yī)療健康新紀(jì)元的到來(lái)。隨著疾病機(jī)理和遺傳學(xué)研究的深入，傳統(tǒng)生物化學(xué)、免疫學(xué)等檢測(cè)分析技術(shù)的日臻完善，二代、三代測(cè)序，基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀組、蛋白質(zhì)組、代謝組、單細(xì)胞分析、時(shí)序多組學(xué)整合、生物樣本庫(kù)、臨床大數(shù)據(jù)等技術(shù)體系的發(fā)展以及整合生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和人工智能等數(shù)據(jù)分析和挖掘方法的進(jìn)步，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)一步步開(kāi)始萌芽和發(fā)展。

時(shí)下，人們常有意或無(wú)意地把精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)簡(jiǎn)單等同于基因檢測(cè)或者基因組測(cè)序。事實(shí)上，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵和外延錯(cuò)綜復(fù)雜，是一個(gè)多維度、開(kāi)放、動(dòng)態(tài)發(fā)展中的新生醫(yī)學(xué)概念，是極具囊括性的醫(yī)學(xué)個(gè)體化健康管理理念，代表著生命醫(yī)學(xué)和醫(yī)療健康發(fā)展的大趨勢(shì)和大挑戰(zhàn)。任何個(gè)人、科研機(jī)構(gòu)和公司都很難完全涵括和獨(dú)立開(kāi)展精準(zhǔn)個(gè)體化醫(yī)療，即便是相關(guān)領(lǐng)域的大家，也很難以數(shù)篇科普文章簡(jiǎn)明、通俗、細(xì)致和完整地進(jìn)行解析。

要深入地理解精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵和外延，需要對(duì)生物（人）個(gè)體性狀（發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾?。┑谋举|(zhì)有一個(gè)深入的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)代分子生物學(xué)的中心法則是遺傳物質(zhì)的編碼信息從DNA傳到RNA最后翻譯成蛋白質(zhì)，理解了這個(gè)法則，就把握了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵?；\統(tǒng)而言，個(gè)體發(fā)育和表型（如長(zhǎng)相、脾氣、性格、疾病、衰老）等一切生物性狀都具有一定的遺傳學(xué)基礎(chǔ)（基因）。但是，DNA序列需要轉(zhuǎn)錄成RNA（可以簡(jiǎn)單粗暴地等同于轉(zhuǎn)錄組），并最終翻譯成蛋白質(zhì)（蛋白質(zhì)組）來(lái)執(zhí)行生物學(xué)功能，完成個(gè)體發(fā)育和生物性狀的呈現(xiàn)。這些過(guò)程中出現(xiàn)任何功能失衡或紊亂都可能導(dǎo)致疾病。依據(jù)中心法則，基因組既不是生物學(xué)功能的直接執(zhí)行者，也不一定是生物學(xué)功能的決定者，更不一定是生物學(xué)功能最重要的環(huán)節(jié)。一定意義上，轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組更直接，甚至更重要，當(dāng)然復(fù)雜度也可能更大。但不幸的是，這些領(lǐng)域目前無(wú)論是基礎(chǔ)研究還是技術(shù)發(fā)展相對(duì)而言也更不成熟。事實(shí)上，上述中心法則是一個(gè)極度簡(jiǎn)化的過(guò)程，實(shí)際生物學(xué)過(guò)程要更加復(fù)雜：在RNA層面，還會(huì)有RNA的加工、編輯、修飾、定位、降解等動(dòng)態(tài)變化，也就是說(shuō)同一DNA來(lái)源的RNA能夠以不同的形式和量，在不同的時(shí)空存在；而蛋白質(zhì)層面，不同形式的修飾和時(shí)空動(dòng)態(tài)變化等就更加豐富多樣、錯(cuò)綜復(fù)雜了。不僅如此，生物體還有很多功能體并不被DNA編碼，而是以糖基化、代謝產(chǎn)物和小分子的形式參與個(gè)體發(fā)育和生物性狀的調(diào)控，也就是糖化和代謝組等研究的范疇。

初高中生物課程介紹過(guò)的另一個(gè)基本和普適性的遺傳學(xué)定律是“表型=基因型+環(huán)境”。也就是說(shuō)，個(gè)體性狀不僅被基因決定，也受到環(huán)境的影響。在動(dòng)物世界里比較典型的是環(huán)境決定兩棲類、爬行類的性別或者引起性別的反轉(zhuǎn)，例如黃鱔；大家熟知的蜂王和工蜂也是由環(huán)境（飲食）決定。環(huán)境決定和影響很難從基因組學(xué)捕捉到，不過(guò)，環(huán)境的作用一定程度上可以從表觀組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等上面得到反映，盡管錯(cuò)綜復(fù)雜，需要來(lái)自全世界的科學(xué)研究者和臨床專家的大量基礎(chǔ)、臨床研究，知識(shí)積累及大數(shù)據(jù)分析（在多數(shù)情況下，這種知識(shí)積累和大數(shù)據(jù)是還不存在的或者不完善的）。由于環(huán)境與基因型的相互作用才是控制個(gè)體性狀的主導(dǎo)因素，因此生物性狀的控制常常是非常復(fù)雜的。除了單基因或簡(jiǎn)單遺傳性疾病，大多數(shù)疾病的發(fā)生與基因型、環(huán)境都沒(méi)有必然的線性關(guān)系：同一基因型但遺傳背景不同，同一個(gè)體不同時(shí)間階段的所處環(huán)境和行為習(xí)慣方式等不同，都會(huì)導(dǎo)致不同表型；相同環(huán)境，不同個(gè)體表型也會(huì)大不相同。更加復(fù)雜的是，疾病是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過(guò)程，尤其是在治療干預(yù)或者藥物的壓力下，疾病會(huì)發(fā)生演化或者逃逸，且具有一定的隨機(jī)性和個(gè)體性，給精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，更準(zhǔn)確地說(shuō)精準(zhǔn)個(gè)體化醫(yī)療是一個(gè)復(fù)雜的醫(yī)學(xué)概念，甚至哲學(xué)理念，是建立在對(duì)人、病和藥物等深度解析，患者動(dòng)態(tài)管理理念和成套臨床動(dòng)態(tài)診療方案基礎(chǔ)上的。精準(zhǔn)個(gè)體化診療方案的制定與動(dòng)態(tài)調(diào)整需要來(lái)自基礎(chǔ)和前沿研究領(lǐng)域的突破和知識(shí)積累，因?yàn)楹芏嗉膊『托誀钗覀冞€不知道其機(jī)理，也缺乏足夠的藥物與個(gè)體互作的解析。尤其是復(fù)雜疾病和多基因疾病，以及受環(huán)境影響比較大的疾病，需要疾病基礎(chǔ)和臨床研究分析的大數(shù)據(jù)支持，需要整合生物信息學(xué)分析和系統(tǒng)生物學(xué)模擬，需要制藥行業(yè)的發(fā)展，需要基于患者個(gè)體性的多學(xué)科臨床動(dòng)態(tài)監(jiān)控和治療方案……此外，還會(huì)涉及政策監(jiān)管、行業(yè)規(guī)范、保險(xiǎn)支付、社會(huì)倫理、家庭隱私等各方面的問(wèn)題。

盡管復(fù)雜多變，極具挑戰(zhàn)性，隨著科學(xué)和技術(shù)的發(fā)展，尤其是過(guò)去10年來(lái)各種組學(xué)和臨床大數(shù)據(jù)的積累，人類對(duì)疾病分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)突飛猛進(jìn)，以基因組測(cè)序?yàn)榇淼母鞣N組學(xué)技術(shù)發(fā)展日新月異，我們對(duì)疾病的診療能力也有了長(zhǎng)足進(jìn)步。總體而言，對(duì)已知的單基因和簡(jiǎn)單遺傳?。òú糠职┌Y的篩查、早期診斷、治療監(jiān)控和預(yù)后預(yù)測(cè)）已經(jīng)可以做出較好的分子診斷，對(duì)于相對(duì)復(fù)雜但研究基礎(chǔ)較好的疾病，通過(guò)多渠道合作攻關(guān)，也可能取得確診。但是，受限于生命科學(xué)研究和技術(shù)發(fā)展的水平，迄今為止，我們對(duì)大部分疾病尤其是復(fù)雜和多基因疾?。ū热绨┌Y、肥胖、糖尿病、退行性疾病和衰老相關(guān)疾?。┮约吧飳W(xué)性狀（比如智商，語(yǔ)言、體育和藝術(shù)天賦等）的理解還相當(dāng)有限。拋開(kāi)非基因組相關(guān)的復(fù)雜和不確定性，我們對(duì)基因組本身，以及基因組的調(diào)控模式和規(guī)律的理解都還很有限，無(wú)論是科學(xué)、醫(yī)學(xué)和制藥基礎(chǔ)研究還是技術(shù)上都還需要巨大的進(jìn)步。在這樣的發(fā)展階段，盡管真正有綜合研發(fā)實(shí)力的機(jī)構(gòu)能夠解決很多以前無(wú)法解決的醫(yī)學(xué)診斷難題，但是也常常無(wú)法提供后續(xù)的治療方法。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療的水平是可想而知的，對(duì)于大多數(shù)復(fù)雜性疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療（比如復(fù)雜疾病和大多數(shù)癌癥的早期篩查與防治）還只能停留在概念化階段。

可喜的是，過(guò)去10年見(jiàn)證了生命醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，相關(guān)生物學(xué)技術(shù)、制藥和臨床醫(yī)療手段的突飛猛進(jìn)，比如大樣本、長(zhǎng)時(shí)程、綜合性的生物樣本庫(kù)，大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的整合、高精度高靈敏度蛋白質(zhì)組學(xué)、器官重建和腫瘤類器官技術(shù)等，給精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)帶來(lái)了新的思路、新的機(jī)遇、新的高度，我們有理由相信精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)會(huì)在最艱難和最具挑戰(zhàn)的日子砥礪名行，走向黎明與輝煌！

值此之際，本刊邀請(qǐng)了相關(guān)專業(yè)的一線專家，從不同角度和層面，對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵與外延給予介紹與闡述，對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的歷史沿革，不同維度和角度的技術(shù)進(jìn)展分別作了較為詳細(xì)的介紹。盡管以點(diǎn)帶面、管中窺豹，仍然希望能夠拋磚引玉，引領(lǐng)大眾學(xué)習(xí)和思考，幫助大眾獲得較公允和全面的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)良性學(xué)科、社會(huì)和產(chǎn)業(yè)生態(tài)的形成、發(fā)展和完善。